既往认知 免疫与糖尿病密切相关

    糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病两大类。1型糖尿病也被称为青少年型或胰岛素依赖型糖尿病。多年研究已证明，1型糖尿病是一种自身免疫性疾病。

    人体免疫系统发育与完善的主要目的在于，抵抗各种外界病原体引发的感染。然而，由于受到遗传、环境、感染、饮食等多种因素的影响，免疫系统的淋巴细胞被激活，将自身细胞误认为外界病原体，进而攻击并破坏机体唯一分泌胰岛素的胰岛β细胞，导致1型糖尿病发生（图1）。由于产生胰岛素的β细胞被免疫系统所破坏，无法分泌胰岛素，故注射胰岛素是1型糖尿病患者的首选治疗方法。

    免疫系统由先天（innate）免疫系统和后天（adaptive）免疫系统组成。顾名思义，先天免疫主要取决于遗传因素，而后天免疫系统的发育与完善在很大程度上取决于人体与外界斗争和平衡的结果。

     先天免疫与后天免疫息息相关，先天免疫在很大程度上决定了后天免疫反应的类型，而后天免疫也会反作用于先天免疫。先天免疫通过各种细胞因子（cytokine）和受体，特别是Toll样受体（Toll like receptor，TLR）发挥作用，而后天免疫则通过淋巴细胞来实现功能。淋巴细胞种类众多，主要有T细胞和B细胞两大类。T细胞主要介导细胞免疫反应，而B细胞通过产生抗体来介导体液免疫。

    深化了解 B细胞与肠道菌群对1型糖尿病的重要性

    既往研究表明，T细胞在1型糖尿病发病过程中发挥了最主要作用，但最近研究（包括笔者实验室的研究结果）提供了这方面的新证据——B细胞在1型糖尿病发病过程中也发挥了很大作用。

    笔者实验室在小鼠体内进行的研究发现，一过性去除B细胞可防止并逆转小鼠发生1型糖尿病。目前正在进行这种治疗方案的临床试验，很有可能成为一种预防与辅助治疗1型糖尿病的新方法。

    如上文所述，包括自身免疫在内的后天免疫在很大程度上取决于先天免疫。笔者实验室建立了各种先天免疫缺陷，包括易感1型糖尿病的纯系小鼠模型。最近的研究进展表明，肠道菌群可通过不同的先天免疫分子及受体影响机体的后天免疫反应，导致小鼠对1型糖尿病易感或转为不得病。

    备受关注 免疫因素对2型糖尿病的影响

    2型糖尿病又被称为非胰岛素依赖型糖尿病，主要致病因素是肥胖（机体或肝脏）和胰岛素受体功能障碍，导致机体产生胰岛素抵抗。在中国及世界范围内，2型糖尿病的发病率远高于1型糖尿病。随着人们生活水平的提高和现代化生活方式造成的运动减少，2型糖尿病不再局限于发达国家，业已成为全球流行的慢性疾病。

    传统观念认为，2型糖尿病主要由遗传因素和不合理的生活方式导致，而与免疫因素无关。最新研究结果表明，先天或后天免疫因素对2型糖尿病的发生发展均至关重要。若一过性地抑制2型糖尿病小鼠体内的T淋巴细胞，可明显改善小鼠的胰岛素抵抗情况。进一步的实验证实，不同T淋巴细胞对胰岛素抵抗的作用不同，如无淋巴细胞的免疫缺陷小鼠表现为严重的胰岛素抵抗。这些新进展提示，免疫系统具有调节胰岛素受体的功能，对2型糖尿病的作用不可小觑。近期不少文献已报告，先天免疫及肥胖与胰岛素抵抗存在因果关系（图2），并且肠道菌群也会通过免疫系统（先天及后天）影响肥胖和2型糖尿病状态下产生的胰岛素抵抗。此外，笔者实验室的新近研究发现，免疫系统与糖尿病并发症也紧密相关。’

    总结

    免疫系统进化的主要功能是帮助机体抵御各种外界病原体造成的感染，但新近研究已表明，免疫系统的功能远远超越了抗感染的范畴。笔者认为，研究免疫系统对糖尿病的影响，有助于发现预防及治疗糖尿病的更好方法。

    扩展新知

    近期一项发表于《自然·医学》（Nature Medicine 2009，15：921）杂志上的加拿大研究显示，内脏脂肪组织（VAT）中的CD4+T细胞能调控饮食诱发肥胖（DIO）小鼠体内的胰岛素抵抗，且人体内也存在相似过程。CD4+ T淋巴细胞对血糖稳态的调节作用在DIO过程中受损，此时分泌致病性干扰素γ的1型T辅助细胞（Th1）的数量远多于稳态数量的CD4+GATA结合蛋白3（GATA-3）+的2型T辅助细胞（Th2）及调节性Foxp3+ T细胞。将CD4+（非CD8+）T细胞移至被清除淋巴细胞的Rag1敲除DIO小鼠体内，可逆转其体重增加与胰岛素抵抗，主要依靠Th2细胞来实现。对野生型及ob/ob(瘦素缺乏)型肥胖小鼠，短期予以CD3特异性抗体或其F（ab’）段治疗后，可缓解Th1细胞数量多于Foxp3+细胞的状态，并能在持续高脂饮食状态下逆转胰岛素抵抗长达数月。研究表明，肥胖相关性代谢异常受到CD4+细胞的病理生理性调控。若此调控丧失，将导致脂肪组织及致病性VAT中T细胞数量增加，但可被免疫治疗成功逆转。