kmhadq先生跟帖： 我拉米夫定抗病毒治疗已经2年半，现在最担心的就是耐药的问题了。向我的主治医生说过担心耐药，他的回答是：“接着服，等拉米出现耐药时再说”。我明白“长治才能久安”，不应该坐等耐药的出现……。

“等拉米出现耐药时再说”对我是一声响雷，幸亏kmhadq先生有自己的主意。我遗憾没有早些开博，现在需要克服老年的一些不便，坚持到最后。

我常接诊来自各地的耐药患者，有的确很棘手，少数需要去香港买替诺福韦，这不是一般人都能做到的。所以立意写这系列的博文，目的是：耐药重在预防！

不同核苷类药的耐药性为什么不同？

决定各个核苷类药的耐药性有两个因素：

1、抗病毒的活性：活性强的核苷类药，很快就能抑制病毒复制到最低水平。病毒复制的频率很低，耐药变异当然会很少。

2、耐药的门槛：门槛越高，自然越难发生耐药。医学文献中将此称为耐药屏障，这点将在后面举例说明。

不同治疗时期耐药的发生率有什么不同？

开始治疗时病毒复制的频率很高，病毒是在复制的过程中发生变异而耐药的，所以在开始治疗的头几年发生耐药的最多。如果治疗几年后还没有发生耐药，此时复制的频率很低，自然耐药也很少了。

拉米夫定有什么特点？

拉米夫定耐药的门槛最低，只要发生204一个位点的变异，就会耐药，每服药1年的耐药率约20%。

许多服拉米夫定后耐药的网友，都检查过YMDD变异，这4个字母代表乙肝病毒的一小段聚合酶，聚合酶是病毒复制所必需的。拉米夫定能与这一小段结合，然后破坏它，病毒就不能复制了。

病毒为了与拉米夫定顽抗，把YMDD中的M改变成V或I（每个字母代表一种氨基酸，聚合酶是一连串氨基酸构成的），拉米夫定不能与变异了的小段聚合酶结合，也就不能破坏它，于是病毒就对拉米夫定耐药了。这个M是聚合酶的第204个氨基酸，就是拉米夫定耐药的位点。

因为拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦都是核苷，都可以发生同是204位点的变异，所以交叉耐药。其实，服核苷类药（不管是哪一中核苷）耐药的患者，都是204位点的变异。

乙肝病毒的204位点变异后，病毒的复制活性反而变弱了。如果继续服拉米夫定，病毒再增加一个180位点的变异，复制活性会增强，也就是耐药性比单一204变异更强了。

阿德福韦有什么特点？

阿德福韦是核苷类药中的核苷酸，与上述3种核苷不是同一类，所以不会与他们交叉耐药。

阿德福韦疗效最佳剂量是30毫克，因为有轻度肾毒性，现在只用10毫克，所以抗病毒活性最低。

阿德福韦耐药变异一般发生2个位点：236和181，所以比拉米夫定和替比夫定的耐药门槛要高一些。第一年不耐药，第二年有1.6%、第三年3%、第四年8%会耐药。

恩替卡韦有什么特点？

在国内现有的四种核苷类药中，恩替卡韦的抗病毒活性最高，绝大多数服药患者，能在1年内把病毒定量（即病毒复制水平、或复制频率）降到检测的底线，自然耐药就很少了。

恩替卡韦发生耐药的门槛也很高，要有3个位点变异才能发生耐药，而且必需先有拉米夫定的2个位点变异（交叉耐药），然后再加上它自己的1个位点，才是真正的恩替卡韦耐药了。

如果你对上面说的已经清楚了，那你就能回答：为什么拉米夫定耐药，改用恩替卡韦需要每天2片？而且最好只用6个月，再改回拉米夫定加阿德福韦就行了？