关键字：高妍  2型糖尿病  大血管疾病  IGT  阿卡波糖  胰岛素

    在2型糖尿病（T2DM）日益肆虐于全球之时，如何安全、有效地控制血糖，改善预后，一直是糖尿病领域关注的热点问题之一。然而，这条循证之路并非一帆风顺。就在人们对ACCORD研究充满期待时，ACCORD研究却显示强化降糖组T2DM患者的全因死亡率和心血管死亡率增加，由此激起了全球大讨论。在第68届美国糖尿病协会（ADA）科学年会期间，ACCORD研究结果终于在众人的期待、瞩目中公布。同时，ADVANCE及VADT研究均未显示强化降糖使大血管显著获益。尽管造成ACCORD结果的确切原因仍有争议，但是综合干预糖尿病的重要性已经有目共睹，同期公布的Steno-2研究表明，对T2DM患者进行多因素综合干预使其主要终点事件（包括大血管疾病）下降50%以上。 
    T2DM患者是代谢综合征的高危人群，往往同时合并高血压、高血脂等代谢紊乱，共同构成动脉粥样硬化的危险因素，继而增加心血管疾病的发生风险，而心血管并发症正是T2DM患者致残、致死的首要原因。因此，全面干预T2DM患者的动脉粥样硬化，是改善患者预后的必由之路。     那格列奈全面干预心血管危险因素正常人在进餐后，胰岛素呈双相脉冲式分泌，同时胰升糖素分泌受抑，在双激素的调控下，餐后血糖维持稳定。Ⅰ相胰岛素分泌是指胰岛β细胞在血糖浓度升高的刺激下，迅速分泌大量胰岛素的生理现象，一般在进餐后3~5分钟胰岛素水平达峰值，10分钟左右分泌量明显降低，逐渐转入Ⅱ相胰岛素分泌，胰岛素的分泌更加平缓，随着血糖恢复至正常水平，胰岛素的分泌也恢复至正常。对于T2DM患者，D-苯丙氨酸衍生物——那格列奈（唐力）可以有效恢复Ⅰ相胰岛素分泌，进而全面干预动脉粥样硬化的危险因素。 Ⅰ相分泌的胰岛素可以直接作用于肝脏，抑制肝糖输出，控制餐后血糖，避免进餐后血糖的剧烈波动；还可以抑制脂肪分解，降低游离脂肪酸水平，限制游离脂肪酸进入肝脏的速度。此外，Ⅰ相胰岛素分泌对于维持正常的内皮功能，抑制炎症因子的分泌也发挥相应作用。可见，Ⅰ相胰岛素分泌有助于控制餐后血糖波动、甘油三酯升高，抑制炎症因子高表达，并参与维持血管内皮的正常功能，对于减少动脉粥样硬化的发生很有意义。

http://www.365heart.com/upload/newsimg/200937203359798.jpgMitrakou等发表于《新英格兰医学杂志》的文章支持Ⅰ相胰岛素分泌缺失是餐后血糖升高的根本原因。该研究表明，IGT患者口服葡萄糖负荷2小时后的血糖浓度与30分钟时胰岛素分泌水平呈负相关，而后者正是反映Ⅰ相胰岛素分泌的指标（图1）。鉴于餐后血糖与心血管事件之间的密切关系，恢复Ⅰ相胰岛素分泌对T2DM患者的心血管保护作用至关重要。那格列奈是目前能够真正模拟Ⅰ相胰岛素分泌的口服降糖药物，它通过作用于胰岛β细胞，快速、短暂地关闭KATP通道，使Ⅰ相胰岛素分泌得以重塑，产生类似于生理性胰岛素的分泌模式，降低餐时和餐后血糖水平，同时避免了药物对胰岛β细胞的持续过度刺激，既解决了胰岛素分泌相对不足的问题，又不显著增加β细胞负荷，更避免了持续高胰岛素血症带来的一系列不良反应，如下餐前低血糖。在雄性猕猴中进行的研究显示，给予那格列奈之后快速出现胰岛素高峰，至2小时已恢复正常。瑞格列奈的高峰迟于那格列奈，且下降缓慢（图2）。磺脲类药物通过磺酰脲基团及氯茴苯酸基团与受体结合后，促进胰岛素的分泌。瑞格列奈具有氯茴苯酸基团，与磺脲类药物的分子结构部分相似。那格列奈的分子结构中无磺酰脲基团及氯茴苯酸基团，正是这一独特的分子结构决定了那格列奈独特的作用机制。

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