关键词：房颤  华法林  抗凝  血栓  阿司匹林  冠心病  INR
     
编者按：华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2,3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。本文中吴书林教授针对华法林的应用与监测进行了详细阐述。

     
华法林是一种双香豆素衍生物，通过干扰维生素K与2,3环氧化维生素K之间的转化循环而产生抗凝效应。维生素K是凝血因子II、VII、IX及X的辅因子，能促使其氨基末端谷氨酸羧基化转变成γ-羧基谷氨酸。羧基化的凝血因子II、VII、IX及X能结合到磷脂表面，从而加速血液凝固。γ-羧基化需要还原型维生素K（维生素KH2）的参与。双香豆素通过抑制维生素K环氧化物还原酶的活性从而阻断维生素KH2的生成，进而抑制维生素K依赖性凝血因子的γ-羧基化作用。此外，维生素K拮抗剂可以抑制抗凝蛋白C和S的羧基化。

一、 华法林的应用：
　　一些严格设计的临床试验表明，华法林对于静脉血栓栓塞的一级和二级预防是有效的，对于预防换瓣术后及房颤患者的全身性血栓栓塞，有外周血管疾病或其它高危因素的患者预防急性心肌梗死，以及急性心肌梗死患者预防中风、再次心梗或死亡也同样有效。华法林也被用于二尖瓣狭窄的高危患者以及考虑存在特发性或与卵圆孔相关的血栓栓塞可能时。
　　1、
静脉血栓栓塞的预防：在髋部手术和妇产科大手术后给予华法林，使凝血酶原时间（PT）INR维持在2.0-3.0可以预防静脉血栓形成。而在此抗凝强度下的大出血的风险是适中的。Bern等研究发现，留置导管治疗的患者使用非常低剂量的华法林（1mg/d）即可预防锁骨下静脉血栓形成。但4个随机临床试验发现，大的矫形手术后使用低剂量的华法林并不能预防的静脉血栓形成。Levine等报告了接受化疗的4期乳腺癌患者使用华法林1mg/d，持续6周，然后调整剂量使INR达到1.5，可以预防血栓形成。总之，华法林预防静脉血栓栓塞的INR目标值应该在2.0-3.0。
　　2、
深静脉血栓和肺栓塞的治疗：Simioni等进行的病例对照研究表明，口服抗凝药治疗能有效地预防再发静脉血栓，使其危险性下降90%以上。口服抗凝治疗的最佳时期是由出血的危险性和再发静脉血栓栓塞的危险性决定的。口服抗凝治疗过程中大出血的年发生率大约3%，年死亡率为0.6%。静脉血栓栓塞的年再发率为12%，致死率大约5%-7%，而肺栓塞的死亡率可能更高。抗凝治疗终止后血栓是否再发主要取决于形成血栓的因素去除与否。中等强度的抗凝（INR2.0-3.0）和高强度的抗凝（INR3.0-4.5）同样有效，但前者出血发生率较低。口服抗凝治疗应该但≥3个月，而对于原因不明或由于不可逆因素引起者，以及复发性静脉血栓栓塞的患者疗程应≥6个月。
　　3、
冠心病的预防：不同的临床试验对华法林在预防缺血性冠脉事件的效果评价不一。TPT试验结果显示低强度抗凝（INR1.3-1.8）对于高危患者急性缺血事件的一级预防是有效的，低强度华法林和阿司匹林联合使用比单一用药更有效，但出血的发生率有轻微增加。而这种联合治疗在CARS、SPAF
Ⅲ、Post-CABG三个试验中却没有显示出疗效。在冠心病的二级预防方面，1999年发表的对31个临床试验的荟萃分析显示，高强度和中等强度口服抗凝治疗可减少心肌梗死和中风的发生率，但使出血风险增加6.0-7.7倍。低强度华法林与阿司匹林合用并不优于阿司匹林，但出血更多。所以冠心病的一级和二级预防均以抗血小板药物为主，也可以中等强度的华法林与阿司匹林联合使用或高强度的华法林治疗，但需要注意出血风险的增加。
　　4、
瓣膜性心脏病：尽管没有随机临床试验评价，但一些观察性研究表明长期抗凝治疗对于减少二尖瓣疾病栓塞发生率的作用不容质疑。ACCP第七版指南建议：对于主动脉瓣膜病的病人和不存在栓塞、不明原因TIA或心房颤动的二尖瓣脱垂病人，不常规应用抗凝治疗；对于存在不明原因TIA的二尖瓣脱垂病人，可以长期口服阿司匹林治疗，剂量为50～162mg/天；对于风湿性二尖瓣瓣膜病合并心房颤动或合并栓塞病史的病人，有栓塞病史或已接受阿司匹林治疗再发TIA的二尖瓣脱垂病人以及合并栓塞的二尖瓣环钙化综合征病人，应长期口服抗凝药物治疗，INR目标值为2.0-3.0。
　　5、
人工心脏瓣膜术后：Mok等进行的随机临床试验显示，人工心脏瓣膜术后接受华法林治疗组血栓栓塞的发生率明显低于抗血小板治疗组（RR降低60%-79%）。所以，人工机械瓣置换术后的患者均应接受抗凝治疗。抗凝的强度要根据瓣膜的类型、位置和其它的栓塞危险因素来决定，使INR达到2.5或更高，必要时需与阿司匹林联合使用。在未接受抗栓治疗的患者中，置换生物瓣膜的前3个月内血栓栓塞的发生率较高，尤其是置换生物性二尖瓣的患者。所以二尖瓣生物瓣置换术后需使用华法林3个月，使INR达到2.5，而主动脉瓣置换术后可以选择华法林或阿司匹林。
　　6、
心房颤动：流行病学研究显示，房颤患者的中风风险明显增加，尤其在伴有其它危险因素时，这些危险因素包括：年龄≥75岁、高血压病、心力衰竭、中-重度左心室收缩功能受损和糖尿病。在非瓣膜病房颤的抗凝治疗方面，SPAF、BAATAF、SPINAF、AFASAK和CAFA等五个临床试验得出相似的结果：接受华法林治疗的患者缺血性脑卒中发生危险性降低了80%，而大出血和颅内出血的发生率没有增加。荟萃分析显示脑卒中的年发生率从对照组的4.5%减少到调整剂量华法林治疗的1.4%，相对危险降低(RRR)
68%，绝对危险降低为每1,000例患者治疗1年可预防31例脑卒中，并且华法林的疗效明显优于阿司匹林。所以对于伴有危险因素的房颤患者，应接受华法林抗凝治疗，ACCP指南建议的最佳抗凝强度为INR2.0-3.0。日本的研究显示，INR在1.5-2.1即有明显的抗凝效果，而达2.2-3.5则出血并发症明显增加。所以适合亚洲人的抗凝强度还有待研究。
　　7、 其它适应症：其它尚无循证医学证据但广为接受的抗凝治疗适应症如：窦性心律的二尖瓣狭窄或瓣膜性心脏病伴有房颤；不明原因的体循环栓塞；扩张型心肌病等。

二、 抗凝强度的监测和处理：
　　1、华法林的药代动力学：华法林口服后吸收迅速而完全，生物利用度＞90%，给药后90分钟即可达到最大血药浓度。99%的药物与血浆蛋白结合。在肝内由细胞色素P450途径代谢，半衰期未36-42小时。华法林在吸收、分布和代谢等过程都可能受到各种因素影响。以上这些特点决定了使用华法林治疗期间必须经常根据情况进行剂量调整。美国基因组医学研究根据细胞色素P450
2C9基因和维生素K环氧化物还原酶复合物地VKORC 1单型来判断每一名患者接受的华法林剂量。
　　2、抗凝强度的监测：华法林在不同的个体剂量-效应关系差异很大。而其抗凝强度直接关系到其疗效和副作用，所以对其进行监测是治疗过程的关键。华法林影响与外源性凝血系统有关的凝血因子IIa、VIIa、IXa和Xa的活性，因此口服华法林后通过监测其对外源性凝血系统的影响（PT）来调整剂量。PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血系统，计算血浆发生凝固的时间。不同来源的凝血活酶的致凝活性不同，即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较。临床使用标准化了的PT，即国际标准化比值(INR)来避免检验试剂不同造成的影响。ACC和AHA指南中建议华法林初始剂量为5-10mg，而中国的房颤抗栓研究约为3mg，一般5-7天后可使INR达到2.0。应该每天监测INR，直到其连续两天达到和维持在治疗范围，之后每周监测2-3次持续1-2周。如果INR值持续稳定，则可减少到4周1次。抗凝治疗过程中患者饮食、合并用药、治疗依从性和酗酒等因素均可能导致INR变化，需根据情况随时监测。
　　3、异常INR值的处理：INR出现轻度变化并超越治疗范围时，可以将剂量增减5%-20%。INR发生明显变化时要积极寻找可能的影响因素。如果INR超出治疗范围但小于5，患者没有重要部位的出血或进行手术的需要，则可减少剂量，或暂停一次，待INR恢复治疗范围再减量应用。如果INR达到5.0-9.0，患者没有出血或导致出血的危险因素，可停用华法林1-2天，INR恢复到目标值后减量应用。如病人存在出血的其它的危险因素，应在停一次华法林的同时，口服维生素K1
1~2.5mg；如果需要急诊手术或拔牙，可口服维生素K1
2~4mg，以期使INR在24-48小时内明显下降，密切监测，必要时可重复给予口服维生素K1。如果INR大于9.0，临床没有出血，应口服大剂量的维生素K1
3~5mg，以期在24~48小时内使INR明显降低，必要时可重复。如果出现了严重的出血或INR超过20，那么应静脉注射维生素K1
10mg，适当补充新鲜血浆或凝血酶原浓缩物，维生素K1静注可每12小时重复一次。出血危及生命的出血或华法林严重过量时，凝血酶原复合物替代治疗是必要的，静脉注射维生素K1作为补充。

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