病毒性心肌炎是由亲心脏病毒（如柯萨奇病、埃柯病毒等）感染、侵犯心脏，导致心肌炎性反应及免疫损伤而引起的一种心肌疾患，其机制尚不清楚。近年来，越来越多的研究表明细胞因子是许多心血管疾病病理生理变化的重要介质，而其中肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-αTNF-α）与心血管疾病关系更是当今心血管学科研究的一大热点。本文就TNF-α与病毒性心肌炎关系研究的最新进展━心脏固有免疫反应不当进行综述和探讨。
     一.   TNF-α与病毒性心肌炎
     肿瘤坏死因子（TNF），可以分为两种类型，即TNF-α和TNF-β，它们有相似的生物活性特征，其中TNF-β主要由T细胞产生，目前对它的功能还不明确。TNF-α是由激活的巨噬细胞分泌的一类具有多种生物学效应的细胞因子，在体内具有激活并促进炎性细胞的渗出与趋化，参与炎症反应，介导与调节免疫应答等多种生物学作用。1985年，Paroillo等在败血症引起的休克患者的血浆中发现一种心肌抑制物质，以后的研究证明这种物质就是TNF-α。目前认为，TNF-α可由成熟的心肌细胞自身分泌，对心脏的作用主要是抑制心肌收缩力，促发心肌细胞凋亡及组织再灌注损伤，参与多种心脏疾病如充血性心力衰竭、心肌炎、缺血性心脏病的病理生理过程。

     多项研究资料报告，病毒性心肌炎病人血浆TNF-α水平升高、病人心肌组织的TNF-αmRNA和蛋白表达上调。认为TNF的无控制表达常造成弥漫性炎症、多器官功能不良和血动力学损害，使宿主机体产生破坏性后果。动物试验发现，在经基因打靶，TNF过度表达的小鼠心脏，易发生florid心肌炎和进行性心肌组织纤维化和坏死；外源性输注TNF可加重心肌炎而用TNF-α抗体或可溶性受体中和TNF，则使病毒性心肌炎减轻。这些结果提示，TNF-α在病毒性心肮炎的发生和进展中可能起重要作用。但晚近日本著名学者Wanda带领的课题小组研究发现，在敲除TNF基因小鼠（TNF-/-）感染脑-心肌炎病毒后，死亡率远高于野型小鼠（TNF/），而给小鼠外源性TNF可防止TNF-/-小鼠死亡率的增高。基于以上实验结果，Wanda提出下述结论：在急性病毒性心肌炎情况下，TNF对心肌细胞起保护作用。并认为，TNF有控制地自限性表达在活化宿主防御机制和组织修复中起关键性作用。
    两种完全不同观点，一种认为病毒性心肌炎时TNF产生有害作用，而另一认为TNF为心肌细胞存活所必需。为探讨此问题，首先需了解心脏固有免疫性的问题。
    二．心脏固有免疫
    传统的免疫系统分为固有的和获得性的两个部分在防御感染性微生物中它们有各自的功能和作用。固有的免疫又称非特异性免疫或天然免疫，除屏障作用外，主要是一些非特异性的吞噬细胞（中性粒细胞、单核/巨噬细胞）、NK细胞，作为非特异的第一道防线，通过直接杀伤或释放多种可溶性细胞因子（如TNF-α、IL-1、补体等）作用将微生物清除于进入宿主之处。为了对付微生物的入侵，固有免疫系统有一系列在种系发生学上保存下来的受体称为型-识别受体（pattern-recognition
receptor，PRR），它们能够识别某些感染微生物所特有的特异性致病理-相关分子类型（pathogen-associated molecular patterns PAMP）。例如，革兰氏阴性微生物的脂多糖、革兰氏阳性微生物的胞壁酸、分支杆菌的糖脂、酵母的甘露聚糖等，此外病毒的双股RNA被认为是病毒所独有的致病物-相关分子型，为某些情况下病毒毒性所必需。而宿主机体通常不表达这些致病物-分子型。固有免疫系统的典型特征之一是它使宿主迅速地识别出自身和非自身。获得性免疫与此不同，它在接触微生物后需3-5天时间，通过动员T细胞和B细胞两种特异细胞，才能建立发展成完善的防御完善。由于特有的遗传学变异，这些淋巴细胞上的受体能够与极多种类型不同的感染性微生物相作用。一旦受体结合淋巴细胞，外来的抗原触发这些细胞的活化和增殖，进行克隆选择，这是获得性免疫的基本特性，为有效的长期免疫反应的产生所绝对必需。
    固有免疫由各种结构上不同、分属于几种不同的蛋白家族的型-识别受体介导。在功能方面可分为3组：血浆中的激素蛋白（如CD14[内毒素受体]、补体）、表达于细胞表面的内吞受体和表达于细胞表面的信号传导受体（如toll受体）。这些细胞的型-识别受体既出现于遭遇感染性微生物的细胞，亦可出现于活化的获得性免疫反应的细胞。一旦致病物-相关的分子类型被其同源的型-识别受体识别，后者就触发一系列程序化的内源性信号的表达，进而引起一整套炎症反应。
型-识别受体的一个受关注的例子就是在果蝇体内发现的Toll/核因子（NF）-KB宿主防御通路。研究观察到，果蝇Toll基因突变后易于感染真菌，而对细菌则否。最近人们在包括哺乳动物在内的一些高等生物中确认了几种Toll-like受体（TLR）。晚近，报道了人的第一个Toll-like受体━TLR-4，它能够活化NF-kB信号转导通路，后者对各种炎症介质的上调发挥至关重要的作用。如图所示，脂多糖━一种典型的致病相关分子型，通过激活TLR-4，诱导TNF 、IL-1、 IL-6、INF-γ等促炎细胞因子的表达。
    促炎介质总体上调对宿主的免疫系统产生两种重要的近期结果：一是这些介质上调细胞黏附分子和化学因子的表达，吸引巨噬细胞、中性粒细胞和NK细胞，杀伤或防止病毒在宿主细胞内复制；二是上调一氧化氮合成酶的表达，增加NO生成，后者对正在复制的病毒产生毒性。此外，TLRs的活化还可使表达抗原的细胞表达一些获得性免疫系统的活化所需的细胞因子和共刺激分子，从而对宿主的免疫功能带来远期后果。
    心脏是否存在固有免疫系统一直是人们观注的焦点。晚近研究证明：（1）.机体在受到典型的致病物-相关分子型，如脂多糖和病毒颗粒刺激时，成年心脏的心肌细胞表达固有免疫反应的介质和效应器，包括促炎细胞因子NO和其它化学因子；（2）心脏对致病物-相关分子型（PAMP）至少表达两种型-识别受体（PRR）。研究表明，成人心脏的心肌细胞可表达一种可溶性脂多糖型-识别受体━CD14。此外，晚近还报道成人心肌细胞和微循环内皮细胞有TLR-4
mRNA及蛋白表达。说明TLR对成年哺乳类动物心脏的脂多糖-介导的促炎细胞因子的表达至关重要。综言之，这些证据都提示心脏有一套功能完好的固有免疫系统。
   三．结论
    Wanda等报告TNF-/-小鼠丧失了TNF信号传导，造成了心脏固有免疫系统的损伤，即没有TNF信号转导，细胞粘附因子不能上调，因而防止了中性粒细胞、单核细胞、天然杀伤细胞通过趋化作用移至病毒感染的区域，病毒得以繁殖而不受阻，增加了对心肌细胞的损伤，最后导致死亡率的增高。此外，TNF-/-小鼠死亡率增高是否亦与固有免疫系统不能激活适应性免疫系统有关尚未清楚，需进一步研究。
    以上研究提示，心脏表达TNF是进化过程中保存下来的固有免疫系统，其基本的作用是为宿主消除感染性物质而不损伤“自身”。因此，心肌炎时TNF的适当表达是防御病毒侵袭、保护心肌细胞存活所必需。值得注意的是，动物实验和临床研究观察到心脏表达TNF常伴有适应不良性炎症反应，使组织损伤增加，甚至还增高死亡率？遗憾的是，尚无答案。推测其可能的机制是，为适应对病源迅速而有效的免疫应答，物种在种系发生上早期建立的固有免疫相对较短（数周、数月）。在进化过程中，宿主可能自然保存下适应短期免疫应答的分子，而一些病源的长期损伤效应或致病作用由于逃避早期进化选则压力而产生潜在的致病作用。据此，TNF的表达和固有免疫的激活可能是成人心肌的一种“混合的祝福”。重要的问题是探索如何调控固有免疫活化和促炎细胞因子的适当表达而发挥其对宿主的重要的益处。鉴于我们目前对心脏的固有免疫反应所知甚少，可能心脏还存在数以百计不同类型的型-识别受体PRR尚待明确其特征，近期内，研究将会有迅速进展。