公元前156年，在汉匈关系紧张的形势下，匈奴军臣单于潜入汉。匈奴使出语轻慢，引起汉景帝的愤怒，他下令封锁边界，文武大臣有私通境外者一律以通敌论处，满门抄斩。与此同时，林胡部落遣密使甘父偕蜀国的九译令张睿来到长安，意图归附汉朝。由于奸人诬告，导致张睿被捕入牢。甘父带着其妻子和八岁的儿子逃亡，在途中，张妻坠崖身亡，甘父被捕，与张睿关在一起。只有骞儿逃脱流落民间。

      十几年过去了，汉武帝刘彻继位，放出了因汉景帝母亲保护未死在狱中的张睿和甘父。张骞也回到了长安，和义父的儿子张顺一道被朝廷选为郎官。此时的奸人田鼢已荣升太尉，仍然视张骞为异类，在一场灾民事件中把表现出色的张骞削去官籍，贬入南军中为部卒。

      张骞一度消沉，但在义父的开导下，重新鼓足勇气，在南军大营中格击换将中取胜，重新恢复了军官的身份。此时，少年汉武帝正在筹划派遣使臣出使大月氏。招募使臣皇榜公开，甘父决定到汉中召回张睿，让他应募出使。为完成父亲心愿，对宫廷侍卫生活萌生倦意的张骞也决定揭榜应募。

      在朝堂之上，张骞父子同台策对，都以为对方不在人世的父子泪眼模糊相认，最后，张睿通过将月氏使职位让给张骞，帮助他完成人生目标。矢志继承父亲志向，身怀报国之志的张骞和义父之子张顺毅然率队出使，使相识于童年，患难之交见真情的义父之女冬儿肝肠寸断。

      武安侯田鼢在使队中安插人手，使张骞使队一出河西就被迫暴露给了匈奴。使队在田鼢的人策动下还引起了内部骚乱，伤及匈奴人，导致使队被匈奴人公开逮捕，并被监押往东胡卢地不知名的山谷中。伊吾王呼衍骨突和女儿呼衍可兹作为大单于代表前往监视汉使部众。

        在东胡吾地，张骞和汉卒们遭受到了东胡卢王有意设置的种种迫害，最终在呼衍骨突父女和早年和亲匈奴的义父大女儿宁漠公主的帮助下挺了过来。汉使张骞不仅收获了与呼可兹的爱情，还带领汉卒们在匈奴的苦寒之地种出了麦子。由于汉匈两地正式爆发了战争，张骞在匈奴地推广种麦子的计划遭到毁灭性打击，使汉使部众一起被迁押到了靠近西域的伊吾地。张骞和汉卒们积极在暗中准备，终于在伊吾王部众集体迁徙过程中趁乱成功逃脱，前往西域。张骞的妻子可兹和儿子猛儿被迫留在匈奴地，一家人生离死别。

      张骞一行途中克服无数凶险来到大月氏，但大月氏表态没有能力出兵东返。由于没有完成让月氏东返夹击匈奴的使命，担心回国获罪和路上匈奴人的拦截，众汉卒们情愿集体留在大夏国生活。张骞尊重汉卒们的选择，但和甘父毅然踏上回国的路程。途经和田时，扮成商人的张骞和甘父被匈奴人识破，虽然再次被抓，但张骞决心以仁孝、信义之心阻止汉匈两地战争的信念却越发强烈。在岳父呼衍骨突的支持下，张骞和妻儿来到龙王廷，准备劝说军臣单于停止战争，但这时，军臣单于已经身染重病。军臣单于病逝，这一事件引起了匈奴的内乱，早已对大单于之位起了觊觎之心的伊稚斜立即率军向王廷进发。於丹太子带着张骞一家向东逃亡，意图回到自己的封地，率兵平叛。但老谋深算的伊稚斜没有给太子这个机会，东返右贤王封地的一切道路均已被封死，在经过多次战斗只剩残余士兵的於丹太子只好听从张骞的建议，决定赴汉地寻求帮助复国。在紧张的逃亡和战斗中，张骞的儿子猛儿不幸被东胡卢王所掳，妻子可兹返身寻儿未果，一家人再次陷入骨肉分离的煎熬之中。

      张骞和於丹太子率残余骑队历尽千辛万苦终于进入汉朝边界。张骞西使的事迹轰动了长安居民，张骞成了百姓中的英雄。东方文化精神的核心-仁孝和信义在西域诸国传颂。汉武帝也终于意识到了张骞出使西域、大汉国在亚洲东部和平崛起的重大意义，为张骞及於丹太子举行了隆重的封赏大典。