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陈晓洪
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延缓大脑衰退有迹可循

(2025-01-25 10:40:57)
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杂谈

     斯坦福大学的研究团队在《自然》杂志发表论文,发现脑细胞的相互作用会对大脑衰老产生深远影响。例如,T细胞会发挥促进衰老的作用,对相邻细胞产生促炎、损伤的后果;而神经干细胞则恰好相反,会提升相邻细胞的“年轻化”潜力,减缓局部的衰老速度。
    为了保证研究对象和样本的时间连续性,该团队持续收集和分析了小鼠成年整个阶段的大脑样本,并生成了大型的单细胞转录组图谱,这个图谱数据中囊括了约420万个细胞的转录组数据,跨越了小鼠成年后的20个不同年龄阶段。研究期间,研究者还会通过让个体锻炼或局部重编程的手段对小鼠进行年轻化干预,获得更加多样化的丰富数据。随后,作者借助空间衰老时钟和深度学习模型训练分析了衰老过程中细胞特异性的转录组。一方面,他们可以通过比较对照组与锻炼后的小鼠大脑数据,确认哪些细胞类型有着年轻化的转录组表达变化。作者发现一些细胞类型会因为锻炼而更加“年轻”,比如内皮细胞、周细胞和血管平滑肌细胞,研究推测运动带来的血供增强和血液因子暴露是这些细胞转录组变化的原因。另一方面,研究者能够观察空间环境下细胞之间的相互影响。在各种细胞中,作者统计发现有两种细胞可以对相邻细胞产生显著影响:首先是T细胞,它在年轻的大脑中并不常见,会随着衰老逐渐渗透进大脑。当它们驻留在微环境时,就会产生干扰素γ来促进周围细胞的炎症水平,从而发挥促衰的作用。其次,数量同样稀少的神经干细胞却会让相邻细胞更加年轻化,存在抵抗衰老的作用。分析显示神经干细胞会通过提升相邻细胞的内吞通路和脂质代谢来促进年轻化。  
     另外,  越来越多的证据表明,随着年龄增长,包括大脑在内的自噬活动会降低。这种年龄相关衰退现象也出现在线粒体自噬的背景下。已经证实,年龄相关自噬功能紊乱是由于自噬体的积累,这可能是由于溶酶体融合和/或降解功能受损所致,但其内在机制尚不清楚。肌动蛋白细胞骨架动态在自噬的各个步骤中都发挥着重要作用。细胞实验已经表明,肌动蛋白动态调节溶酶体-自噬体融合,包括促进自噬体向溶酶体的转运。众所周知,肌动蛋白细胞骨架(actin cytoskeleton)决定了细胞的形状和极性,在包括细胞分裂、运动、吞噬作用、细胞器转运和信号传递在内的众多基本生物学过程中至关重要。肌动蛋白有两种形态:单体肌动蛋白(G-actin)和丝状肌动蛋白(F-actin)。肌动蛋白微丝的组装和解聚受到大量与肌动蛋白相互作用的蛋白质的调控,这使得肌动蛋白细胞骨架的维持极易受到衰老引起的破坏。实际上,衰老不仅与肌动蛋白基因表达的变化有关,还与肌动蛋白细胞骨架动态的破坏有关,而有迹象表明,抑制F-肌动蛋白可逆转大脑衰老。
    近日,加州大学洛杉矶分校的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为:Accumulation of F-actin drives brain aging and limits healthspan in Drosophila 的研究论文。研究表明,过量的F-肌动蛋白(F-actin)是大脑衰老的标志,会导致大脑衰老并限制健康寿命,而针对性地抑制F-肌动蛋白能够逆转大脑衰老表型并显著延长健康寿命。总的来说,该研究揭示了神经元中肌动蛋白动态紊乱是衰老的标志性特征,可以通过靶向这一特征来恢复自噬活动、改善大脑功能并延长健康寿命。
    

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