1493年哥伦布奉国王谕旨，带着1000多人，17艘船只和无数家畜重返新大陆。当他回来的时候发现，此前留下的营地士兵在那里胡作非为，奸淫掳掠，印第安人奋起反抗，杀死了十名西班牙人，哥伦布带着新的大军开始了对当地人的大屠杀，最后将550名印第安人抓上船送到西班牙的奴隶市场。这次航行他发现了牙买加，1496年结束第二次航行返航。1498年，哥伦比第三次远航，他发现了特立尼达，还考察了南美洲北岸，1502年，第四次航行沿着中美洲航行，还是没有找到去亚洲的新航路。

  哥伦布对新大陆的发现引发了人类历史上一场前所未有的物种大交换。印第安人、欧洲人、非洲人三者交融，产生了新的宗教信仰、语言、饮食等等。欧洲人见到了什么北美野牛、树懒、秃鹫等等，印第安人也认识了马、牛、猪、绵羊、山羊，加勒比海地区家猪泛滥成灾。欧洲人吃的东西多了玉米、马铃薯和各种豆类，美洲则多了花生、西葫芦、辣椒、西红柿、南瓜、菠萝。欧洲人把大米、小麦、大麦、燕麦、咖啡、橄榄、香蕉、蒲公英、雏菊。16世纪末，美洲玉米和甜薯也进入中国。新食物刺激了人口的激增。

欧洲这边也吸收了许多美洲原住民的发明，比如独木舟、雪地鞋、吊床、皮艇、圆锥形帐篷、还有烟草草药等。当然负面的东西也有，欧洲人和非洲人带来了此前美洲人从来没得过的传染病：天花、斑疹伤寒、黑死病、疟疾、霍乱、黄热病等等。印第安人缺乏对这些病毒的抗体，遭受了灭顶之灾，死于传染病的印第安人远超过死于战争与屠杀。的病的印第安人往往从一个部落逃到另一个部落，加速了病毒传播，老酋长无力解释这种疾病，导致部落凝聚力下降，天花的杀伤力最大，1496年，圣多明各曾经一度拥有400万人居民，到了1570年，人口急剧下降到125人，在墨西哥中部，在西班牙人到来的十年时间，大约800万人死于天花。当然也有新的病毒被带回欧洲，比如梅毒。

  在哥伦布鼓励下，一大批职业冒险家开始不惧新的流行病开始前往新大陆，其中大部分是意大利人，意大利人亚美利哥·维斯普西发现哥伦布发现的不是亚洲，而是一个崭新的大陆，后来的美洲就是以他的名字命名的。第一位发现北美洲的是英格兰国王亨利七世派遣的威尼斯商人约翰·卡伯特。1497年，卡伯特航海横跨北大西洋。他登陆的地方就是国王所称的“the new foundelande"(纽芬兰），它为后来英国宣称对北美拥有主权提供了基础。但是当时的英国还忙着内部冲突以及与法国的战争，根本顾不上卡伯特的这些发现。

  1513年西班牙人瓦斯科·努涅兹·德·巴尔沃亚徒步穿越巴拿马地峡，成为发现太平洋的第一个欧洲人。当然最著名的冒险家是麦哲伦，他的船队完成了人类历史上第一次环球航行。在美利坚合众国诞生之前，西班牙人是美洲大陆第一个外来的主人，他们在美洲的统治又是怎样的呢？请看下篇《百年美利坚（3）——西班牙统治下的美洲》。