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是否可以通过遗传检测来预测某个人对安慰剂的反应水平，从而帮助研发出的新药获得批准呢？

Kathryn Hall早期的职业生涯是在制药领域，而非对安慰剂进行研究。2005年，作为一名分子生物学家，她在Millennium Pharmaceuticals公司已经花了两年时间，寻找药物靶点。而那一年，她自己却不得不到针灸师那里寻求帮助，希望能够缓解由腕管综合征所带来的手腕和手部的持续疼痛。她还记得自己当时坐在那里的所思所想，当时她简直不能相信自己居然跑到那里扎针灸。她认为这样做简直太荒唐了。

当第一根针扎进身体时，Hall感到一种强烈的如被枪击中的感觉，从此，她的腕管综合征问题不治而愈。针灸也许的确有一定的生理作用，Hall承认。但是，同时，她也开始相信，她疼痛缓解的部分原因很有可能是安慰剂效应：仅仅是由于患者对疾病治愈的强烈期望所获得的益处。

数年后，Hall成为哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center ）的安慰剂研究与治疗项目的一名研究人员。在她发表的第一篇以安慰剂研究的文章中，报道了一种与个人对安慰剂反应程度相关的基因，该研究是个小型试验。该研究结果成为一个名叫Biometheus公司的基础。公司CEO Gunther Winkler希望能够为药物研发人员提供一种工具，用于预测和控制临床试验中的安慰剂效应。要知道，如果参与药物临床试验的患者对安慰剂反应水平很高，是会对实验数据造成干扰，从而阻碍药物审批进程的。

药物研发人员一直以来都希望能够找到控制安慰剂效应的方法。因此，一个有可能对此进行预测的检测“理所当然地对大家具有十足的吸引力，并值得进一步研究，” Amir Kalali指出，他是一名神经科学家及位于加州圣地亚哥的大型研究组织机构Quintiles的药物研发专家。Kalali也参加了今年6月在圣地亚哥召开的生物技术工业组织（Biotechnology Industry Organization）年会，Winkler和Hall在会上展示了新公司的前景。但是，一些对神秘复杂的安慰剂效应有着多年研究经验的研究者则对此持谨慎态度。Jon-Kar Zubieta是密歇根大学的精神病学家及神经学家，他指出，“似乎现在就认为一个单独基因，能够在药物研发的临床试验中具有预测作用，还为时过早”。

安慰剂效应可以被看作是上天给予那些深受疾病折磨的人的馈赠，但对药物研发行业而言，却无疑是个拦路者。“新的药物开发并不是以药物是否有效来作为判断标准的，” Ted Kaptchuk指出，他是哈佛研究安慰剂的实验室的负责人。“标准是：该药物所起到的作用是否由于安慰剂对照。”在某些疾病中，例如疼痛、抑郁及其它一些心理疾病，安慰剂对照组有可能在临床试验中呈现出明显好转的结果，这种“治愈假象”的确是药物研发过程中的巨大障碍。一项调查显示，1983年到2008年间，向FDA提交的用于治疗严重抑郁的药物中，只有53%的药物在疗效上打败了安慰剂。

Winkler从事药物研发已经23年了，并且为Biogen Idec进行药物的临床试验工作，他也一直在跟不可预测的安慰剂效应作斗争。在准备一项治疗银屑病的药物的试验时，他对之前的各种潜在治疗方法进行了研究，银屑病是一种发病机制未明的累积皮肤及关节的疾病，它可造成皮肤刺激及关节疼痛。Winkler的研究发现，之前的治疗方法中，安慰剂效应发生的几率在5%到30%之间。“如果是你来制定研究方案，如何着手？”他问道。“如果安慰剂效应发生几率为5%，选择进行小型试验，结果却失败了，该如何是好？如果认为这一几率为30%，选择进行大型试验，需要花费大量资金，这有可能让研究者失去进行其它研究的机会，又该如何解决？”

一些人出现安慰剂应答，可能只是因为他们在患病最严重时加入了试验，接下来，自然会发现症状减轻了。但也有一些人，会出现真正的安慰剂效应——有些人的应答会比其他人更强。性格测试已经将高应答性与个性中的若干特征联系起来，例如随和性、自我韧性以及探索行为，但这样的相关性也很难在患病组或研究中对患者进行归纳。也有研究报道了对安慰剂的应答性，与大脑成像中的不同特点之间具有相关性。

Hall参加了哈佛大学的研究项目，希望能够找到与安慰剂应答有关的遗传因子。她很快被一个编码儿茶酚氧位甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase, COMT）的基因所吸引。这种酶可以分解儿茶酚胺类物质，这类物质包括多巴胺、肾上腺素等神经递质。在其它实验室进行的疼痛研究中发现，那些基因表达产物为两拷贝val的人，比表达产物为两拷贝met的人对疼痛的敏感性要弱一些。如果met-met类型的人对疼痛更为敏感，Hall认为他们也很有可能对安慰剂效应所带来的疼痛缓解更加敏感。

Hall的思路很简单：安慰剂应答已证明与前额叶皮质区域的多巴胺释放量有关，多巴胺是参与大脑奖赏系统中的主要物质，而met形式的COMT降解多巴胺的速度比val类型要慢三到四倍。因此，Hall推测，met形式的酶使得多巴胺得以更加持久地存在，从而让患者在接受治疗后感到更明显的疼痛缓解——无论是来自药物还是安慰剂效应。

在她进行观察的第一组患者中，Hall发现了很明显的相关性：肠易激综合征（IBS）患者在接受假的针灸治疗（只是让患者感觉针穿透了皮肤）后，与未接受治疗组相比，出现明显的症状缓解。但是，met-met类型患者出现尤其大的改善——在按照严重程度划分的总分为500分的评测中，平均比val-val类型患者高出50分。而携带val-met类型的患者，其治疗效果则位于两者之间，Hall的研究发表在2012年的PLOS ONE上。

很快，Hall指出COMT会影响多个神经通路，因此，它和安慰剂的关系可能要比多巴胺降解复杂得多。“到底如何发挥作用，何时、何地，这些都还是未解之谜，”她指出。

由于Hall所进行的IBS研究是建立于患者自我报告疼痛程度上的，有些研究者提出，无法判断症状是否真的有所改善，还是仅仅是由于应答偏差——患者倾向在回答问卷时报告症状缓解。换句话说，met-met类型的患者更可能感觉到症状有所改善。

Hall发现的基因也并不是全部。2008年，瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）的心理学家Tomas Furmark等人就曾报道，编码参与调节五羟色胺分泌的物质的基因上的某个突变，可以用于预测患有社交焦虑症的患者中哪些人最有可能对安慰剂产生应答。但是，对于这一疾病，Furmark却未发现COMT和安慰剂应答之间的相关性。2013年，由Zubieta带领的研究小组，在对健康对照组进行疼痛刺激的研究中，发现了一个与安慰剂诱导的症状缓解相关的基因，但他并不认为这是普遍存在的机制。

Emory University研究抑郁症的神经学家Helen Mayberg认为，Hall关于COMT的研究，只是众多生物标记物的一种，人们应该努力寻找这些标记物，才能对安慰剂和药物应答有更多了解。“我们目前的方式就好像是在饭馆点菜，而事实上，这应该是自助餐。”

但是，Hall的研究还是吸引了Winkler的眼球，他是BIDMC董事会成员。如果制药公司真的能够鉴别并排除那些会产生强烈安慰剂应答的受试者（在整个人群中，met-met类型的人占了25%，他指出），研发人员就只需进行更小型的试验，就能获得更具有统计学意义的结果了。Winkler和BIDMC开始申请相关的专利，内容是基于COMT基因筛选和排除试验参与者，以及在门诊，预测容易产生安慰剂应答者。目前，Hall正在为Biometheus做无偿科学顾问，如果公司能够成功将检测推向市场，她将获得一笔适当的特许权使用费用。

Winkler表示，很多研究方向是疼痛、中枢神经系统疾病、自身免疫疾病的研究者已经表达了对此类检测的兴趣。他希望利用来自他们已经完成的试验所获得的更大的数据库，寻找在其它疾病中，COMT变异与安慰剂应答之间的关系。

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有理由相信，FDA会支持制药公司采用COMT筛选临床试验参与者，Winkler指出。FDA已经签署了一系列所谓的富集策略，旨在通过巧妙的实验设计减少安慰剂组的应答概率。最常见的策略是，给予每个候选参与者服用安慰剂，然后，“如果他们的症状改善太过明显，就排除他们，” Robert Temple指出，他是FDA药物评估与研发中心负责临床科学的副主任。但是，更好地减少安慰剂组应答反应的方法还没有出现。

但是，基于COMT基因选择受试者，也会产生新的问题。例如，这一方法没有考虑这样一个因素：对安慰剂产生强烈应答者，很有可能对药物也有良好应答，NIH下设的互补与替换药物研究中心的神经学家Luana Colloca指出。如果安慰剂应答和药物应答具有共同的生理学机制，那么，排除强应答型受试者，也就无法对药物的实际疗效进行评估。

Kevin Weinfurt是参与杜克大学临床研究院一项经验生物伦理学项目的心理学家，他提出了另一个问题：“你选取了不大可能获得药物的一批人作为受试者，”他指出，“因此，你的整个结果都是错误的，根本无法得到实际情况。”

这一问题，Winkler也意识到了，他说，在最近与FDA的会议上，该问题被提了出来。Winkler指出，决策者总是期待着在临床检测的早期阶段，采用这一方法判断该药物是否值得继续研发，从而压缩开支。Quintiles的Kalali则表示，这对他而言的确很有道理。“你想要的，就是在尽可能小型的试验中，在较早期获得你所需要的答案。”

同时，Hall已经转向研究COMT的变异如何影响心血管健康及疾病。她依然“热衷”针灸疗法，尽管她很好奇自己到底携带了COMT基因的哪种版本，她还是决定就让其成为一个迷。在今后对安慰剂应答的研究中，Hall表示，不知道自己的基因类型，可能更有助于她在研究中保持客观。

原文检索：

Kelly Servick. Outsmarting the placebo effect. Science 19 September 2014; DOI: 10.1126/science.345.6203.1446