一、   目的

为落实《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）有关药品注册检验的规定，进一步规范药品注册检验工作程序，明确注册检验技术要求，制定本规范。

二、   定义和适用范围

药品注册检验包括样品检验和标准复核。样品检验是指按照申报药品质量标准对样品进行的实验室检验，以及有因抽样检验。标准复核是指对申报药品质量标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的实验室评估。

本规范适用于药品检验机构开展的，为支撑中药、化学药、生物制品和按药品管理的体外诊断试剂上市许可申请审评审批的样品检验和标准复核，以及制剂审评需要的化学原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器的检验。

三、   药品注册检验申请人和药品检验机构

(一)   药品注册检验申请人

1.药品注册检验申请人（以下简称申请人）是指以药品上市许可申请为目的而提出注册检验的企业或药品研制机构等，应与药品上市许可申请人保持一致。

2.申报注册检验的药品质量标准应当符合《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）通用技术要求，不得低于《中国药典》的规定，同时应当符合国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药品审评中心）发布的药品质量标准通用格式及撰写指南要求。申报品种的注册检测项目或指标不适用《中国药典》的，申请人应当提供充分的支持性数据。

3.申请人应积极配合省级药品监管部门或其授权的单位抽取或按要求抽取样品，按样品储运要求在规定时限内将资料、样品、标准物质等送至相应药品检验机构。

4.在药品注册检验申请前，申请人应当详细了解注册检验品种所需资料、样品和标准物质等具体要求，必要时与相应药品检验机构进行沟通。在药品注册检验过程中，申请人应当积极配合药品检验机构，探讨解决注册检验的技术问题。

5.需要补充注册检验相关资料的，申请人应当在规定时限内按要求一次性补充完整。如遇特殊情况未能按要求补充完成的，申请人须提前商药品检验机构，再调整一次补充资料时限。逾期仍未补充完成的，视为注册检验终止。

6.申请人须同时提供注册检验用资料和样品标签的纸质版（加盖申请人公章）和相应的电子版。境外生产药品的注册检验，申请人应提供前述资料和样品标签的中、英文版。

7.原则上申请人在药品上市许可申请受理前只能提出一次药品注册检验申请，不得同时向多个药品检验机构申请注册检验。申请人提交的药品注册检验资料应当与药品注册申报资料的相应内容一致。在药品注册检验过程中，申请人不得自行变更药品检验机构、补充或变更资料和样品等。

(二)   药品检验机构

1.药品监督管理部门设置或指定的国家级、省级和口岸药品检验机构承担药品注册检验工作。

2.药品检验机构应当根据本规范建立药品注册检验工作程序，遵守药品注册检验工作时限要求。药品检验机构按申报的药品质量标准进行样品检验，出具检验报告书；对申报的药品质量标准进行复核并提出意见，但不修改申报质量标准。

3.药品检验机构应当在本机构网站或者申请受理场所公开药品注册检验工作程序、样品和资料要求、示范文本及时限规定等信息。以适当方式向申请人公开所申请注册检验产品的检验进度信息。药品检验机构应当通过国家药品监督管理局药品监督数据共享平台（以下简称数据共享平台）提供药品品种档案所需的药品注册检验报告等信息。

4.药品检验机构根据需要组织相关领域专家，研究药品注册检验过程中的重要技术问题，论证解决注册检验报告争议，给出处理结论。

5.药品检验机构及其工作人员应当履行对申请人提交的注册检验用资料和样品、注册检验相关实验室数据的保密义务。法律另有规定或者涉及国家安全、重大社会公共利益的除外。

四、   药品注册检验分类

根据药品注册检验启动主体和药品注册阶段不同，将药品注册检验分为四种类别：

(一)前置注册检验，是指在药品上市许可申请受理前，申请人提出的药品注册检验。申请人在完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证后，可向中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）或省级药品监督管理部门提出药品注册检验申请。

(二)上市申请受理时注册检验，是指创新药、改良型新药和境外生产药品，或根据审评需要的其他品种，申请人未提出前置注册检验的，在上市许可申请受理后40个工作日内由药品审评中心启动的药品注册检验。

(三)上市申请审评中注册检验，是指上市申请审评过程中，药品审评中心基于风险启动的质量标准部分项目复核和现场核查的抽样检验，以及因申报资料真实性存疑或投诉举报等基于审评需要启动的有因抽样检验。

(四)上市批准后补充申请注册检验，是指在上市批准后补充申请审评过程中，药品审评中心于申请受理后40个工作日内基于风险启动的注册检验。

五、   药品注册检验分工

1.中检院承担境内外生产的创新药、改良型新药（中药除外）、生物制品、按照药品管理的体外诊断试剂的注册检验工作；负责组织口岸药品检验机构开展需由其承担的境外生产药品的注册检验。

中检院或国家药品监督管理局指定的药品检验机构承担放射性药品和国家药品监督管理局规定的其他药品的注册检验工作。

2.省级药品检验机构，承担辖区内除中检院和口岸药品检验机构职责外的药品注册检验工作。

3.口岸药品检验机构，按要求参加中检院组织的境外生产药品的注册检验工作。

六、   药品注册检验工作程序

(一)   境内生产药品

1.  准备申请

1.1.   准备资料和样品

需要进行药品注册检验的，申请人应当根据《药品注册管理办法》及相关配套文件的有关要求，提前做好药品注册检验相关资料和样品的准备。

1.1.1.     前置注册检验和上市申请受理时注册检验，应当执行“注册检验用资料、样品、标准物质和特殊实验材料要求”（附件1）的要求。

1.1.2.     上市申请审评中注册检验，应当结合部分项目标准复核和现场核查抽样检验的要求，执行“附件1”中的相关部分内容要求。药品审评中心提出申报药品质量标准以外的有因抽样检验，需要提供与药品检验机构商定的检验方案和相关资料。

1.1.3.     上市批准后补充申请注册检验，应结合药品审评中心的要求，执行“附件1”中的相关部分内容要求。

1.2.   与药品检验机构的沟通交流

必要时，申请人可就有关注册检验用资料、样品、标准物质、特殊实验材料和设备等方面的要求，以及有关样品检验和标准复核的技术问题，与相应药品检验机构通过电话、会议或文书往来等方式进行沟通。属于优先审评审批的品种，申请人应当告知检验机构。

2.  提出申请

2.1.   前置注册检验申请，申请人应当向其自身或生产企业所在地省级药品监督管理部门提出抽取样品申请。省级药品监督管理部门在收到申请后的５个工作日内按规定要求组织抽取样品并封签，同时出具抽样记录凭证。申请人根据药品注册检验分工，向相应药品检验机构提出申请（附件4.1），将封签样品及抽样记录凭证、注册检验所需资料及标准物质等按规定送至相应药品检验机构。

2.2.   上市申请受理时注册检验申请，申请人凭药品审评中心出具的注册检验通知，在30个工作日内，向省级药品监督管理部门申请完成抽样工作，并向中检院或相关省级药品检验机构提出注册检验申请（附件4.1），按要求提交封签样品及抽样记录凭证、注册检验所需资料及标准物质等。属于优先审评审批的品种，申请人应当在接到注册检验通知后5日内完成申请抽样和送样工作。

2.3.   上市申请审评过程中注册检验申请，申请人凭药品审评中心出具的药品注册检验通知或补充资料通知，向相应药品检验机构提出药品注册检验申请。除现场核查抽样检验应在抽样后10个工作日内向药品检验机构送样外，样品、资料和送达要求同“2.2 上市申请受理时注册检验申请”的相应内容。

对于有因抽样检验，药品审评中心直接向相应药品检验机构出具药品注册检验通知，提供检验所需相关材料。检验所需样品由药品审评中心组织国家药品监督管理局药品审核查验中心（以下简称药品核查中心）或省级药品监督管理部门抽取并封签，并在规定条件下送至相应药品检验机构。样品批数和每批数量由药品审评中心与药品检验机构商定。

2.4.   上市批准后补充申请注册检验申请，申请人凭药品审评中心出具的药品注册检验通知向相应药品检验机构提出注册检验申请，提交注册用样品、注册检验所需资料及标准物质等。样品、资料和送达要求同“2.2 上市申请受理时注册检验申请”的相应内容。

3.  接收审核

申请人按照“附件1”的要求，一次性提交注册检验所需资料，经药品检验机构审核通过后，再提交注册检验用样品、标准物质和特殊实验材料等。

药品检验机构应当在5个工作日内完成注册检验用资料审核；在样品送达时完成注册检验用样品、标准物质和特殊实验材料等的检查及受理，并出具是否接收的结论。

3.1.   资料审核。对资料的完整性和规范性等进行审核。审核通过的，由申请人按要求向相应药品检验机构送样。审核未通过但能限期补正的，由申请人按要求补正资料后向相应药品检验机构送样。

3.2.   样品检查。检查样品外观、封签、贮藏条件、批数、数量、剩余有效期等，与申请人签字确认检查结果。

样品符合要求的，药品检验机构向申请人出具《药品注册检验接收通知书》（附件4.2）。

样品不符合要求的，药品检验机构向申请人出具《药品注册检验不予接收通知书》（附件4.4）并说明理由，申请人自行取回所提交的注册检验用资料、样品、标准物质和特殊实验材料等。

4.  注册检验

4.1.   样品检验和标准复核。样品检验和标准复核的技术要求详见“七、药品注册检验基本技术要求”的相应内容。

4.2.   药品注册检验报告

药品注册检验报告包括样品检验报告书（附件4.6）和/或标准复核意见（附件4.7）、药品注册检验报告表（附件4.8）。纸质药品注册检验报告和电子药品注册检验报告具有同等法律效力。

样品检验报告书按照申报质量标准出具检验结果，作出是否符合申报质量标准的检验结论。

标准复核意见应当对申报质量标准，从检验项目设定的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等方面提出意见和建议，并就不可检项目、可检项目不符合申报质量标准要求等情况进行说明。

4.3.   其它情形

(1)      需要申请人补充注册检验相关的资料、标准物质和特殊试验材料等的，药品检验机构应当在与申请人沟通后一次性提出，并出具《药品注册检验补充资料通知书》（附件4.3），告知需要补充的内容及时限，要求申请人一次性补充完成。

逾期未完成且未提前商药品检验机构调整补充时限的，出具已完成部分项目的检验报告，将无法完成原因写入标准复核意见。

(2)      对中药及天然药物制剂，在提出注册检验时，如处方中包括尚未取得药品监督管理部门批准/备案的药味或提取物，需对相关药味或提取物进行检验的，应当由申请人或药品审评中心一并提出，提供样品和相关资料。

(3)      因化学药制剂注册检验需要对化学原料药进行检验的，应当由申请人一并提供化学原料药样品和相关资料。仿制境内已上市药品所用的化学原料药，可以单独申请药品注册检验。

(4)      由药品审评中心提出的药用辅料及直接接触药品的包装材料和容器的检验，药品检验机构可参考其在药品审评中心“原辅包登记平台”登记的资料内容、申请人报送的自检报告及检验所需的相关材料等开展检验工作。

(5)      放射性药品，申请人需要与省级药品监督管理部门、药品检验机构协商抽样和送样事宜。如能送样检验的，申请人在向检验机构送样前，需要完成放射性物质转让审批手续，并在批准后20个工作日内将样品送至药品检验机构。如因有效期短等原因不能送样检验的，申请人需要与药品检验机构协商检验场所。

5.  报告发送

5.1.   药品注册检验完成后，药品检验机构应当出具药品注册检验报告，包括样品检验报告书和/或标准复核意见、药品注册检验报告表等。

5.2.   药品检验机构应当根据药品注册检验分类确定药品检验报告发送对象。前置注册检验，将药品注册检验报告发送申请人。上市申请受理时注册检验、上市申请审评中注册检验、上市批准后补充申请注册检验，将药品注册检验报告主送药品审评中心，抄送申请人。有因抽样检验，按药品审评中心要求发送药品注册检验报告。

5.3.   药品检验机构采取适当发送方式，确保有准确记录且可追溯的发出和送达时间。

5.4.   报告内容更正后补发。属于申请人信息填报原因造成的，由申请人向检验机构提供书面说明、相关资料和已收到的检验报告，药品检验机构按照质量体系要求完成报告内容更正，重新发送更正后的报告。属于药品检验机构原因造成的，由检验机构按质量体系要求完成报告内容更正，并重新发送更正后的报告。

报告丢失后补发。由申请人向药品检验机构提供书面申请，经审核后按药品检验机构质量体系要求补发。

(二)   境外生产药品

1.  准备申请

同“（一）境内生产药品”项下“1.准备申请”的内容。

2.  提出申请

2.1.   前置注册检验。申请人在中检院网站在线提交注册检验相关资料，并按规定要求送样。

中检院组织口岸药品检验机构开展的药品注册检验，经中检院组织口岸药品检验机构完成资料审核后，申请人将2倍质量标准全项检验所需量（2倍量）的样品和标准物质等在规定条件下送至相应口岸药品检验机构，同时将剩余1倍量样品、标准物质等在规定条件下送至中检院。

中检院承担的注册检验，在完成资料审核后，申请人按要求将3倍量样品、标准物质等在规定条件下送至中检院。

2.2.   上市申请受理时注册检验，申请人在收到药品审评中心出具的药品注册检验通知后，在30个工作日内，向中检院提出注册检验申请，将按要求抽取并封签的样品及注册检验用资料等在规定条件下送至相应药品检验机构。属于优先审评审批的品种，申请人应当在接到注册检验通知后5日内送样，其中临床急需境外已上市罕见病药品，应当在2日内送样。样品、资料的要求同“（二）境外生产药品”项下“2.1前置注册检验”。

2.3.   上市申请审评中注册检验，申请人在接到药品审评中心出具的药品注册检验通知或补充资料通知后，向中检院提出注册检验申请，样品、资料和送达要求同“（二）境外生产药品”项下“2.2上市申请受理时注册检验”。

2.4.   上市批准后补充申请注册检验，同“(二)境外生产药品”项下“2.2上市申请受理时注册检验”。

3.  接收审核

3.1.   资料审核。中检院组织口岸药品检验机构进行的药品注册检验，由中检院在5个工作日内，组织完成对注册检验相关资料的完整性和规范性等进行审核，确定承担注册检验任务的口岸药品检验机构，发送《境外生产药品注册检验任务件》（附件4.5）并告知申请人。资料审核同“（一）境内生产药品”项下“3.1资料审核”。

    中检院进行注册检验的，资料审核同“（一）境内生产药品”项下“3.1资料审核”。

3.2.   样品检查。中检院组织口岸药品检验机构进行的药品注册检验，口岸药品检验机构在收到样品、标准物质等时完成样品检查及受理，并向申请人出具是否接收的结论。样品检查及受理同“（一）境内生产药品”项下“3.2样品检查”。

中检院进行注册检验的，样品检查及受理同“（一）境内生产药品”项下“3.2样品检查”。

4.  注册检验

4.1.   样品检验、标准复核、检验报告和注册检验中的其它情形同“（一）境内生产药品”项下“4.注册检验”，如需补充检验相关资料的，由承检口岸药品检验机构按要求直接向申请人发出《药品注册检验补充资料通知》。

4.2.   质量标准复核意见审查。中检院组织口岸药品检验机构开展的注册检验，由中检院组织完成标准复核意见审查，形成最终标准复核意见。

5.  报告发送

5.1.   口岸药品检验机构将其承担注册检验的样品检验报告和/或标准复核意见报至中检院。中检院负责样品检验报告书和/或经审查的标准复核意见、药品注册检验报告表等注册检验报告汇总发送。

5.2.   同“（一）境内生产药品”项下“5.报告发送”。

(三)   样品抽取

1.  境内生产药品，由申请人或生产企业所在地省级药品监督管理部门或其授权的单位负责抽样；境外生产药品，由申请人负责抽样。有因抽样检验，由药品审评中心组织药品核查中心或省级药品监督管理部门抽样。

2.  除抽样量外，抽样工作应符合《药品质量抽查检验管理办法》《药品抽样原则及程序》《计数抽样检验程序》的有关要求。抽样封签须含抽样人签字和抽样单位有效印章。

3.  药品注册检验所需样品应当为商业规模生产3个批次（特殊情况下，治疗罕见病的药品除外），每批样品数量为质量标准全项检验所需量的3倍（若进行部分项目复核，每批样品量为相关检验项目所需量的3倍）。全项检验所需量，通常为所有检验项目分别单独检验时所需样品最小包装数的总和。样品剩余有效期应当不少于2个药品注册检验周期，如同时进行样品检验和标准复核的，应当不少于180个工作日；如仅进行样品检验的，应当不少于120个工作日。

化学药应当视制剂审评和检验需要，同时抽取该品种的化学原料药。生物制品应同时抽取该品种的原液。化学原料药和生物制品原液的抽样批数、每批样品量和剩余有效期的规定参照制剂相关规定执行。

(四)   特殊情形

1.对于纳入突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序的药品注册检验申请，药品检验机构应当建立并实施优先检验工作程序，或按照国家药品监督管理局的要求，优先调配检验资源，优先开展并加快完成注册检验。

2.如因申请人补充检验相关资料，提供特殊实验材料等不能继续开展注册检验的，药品检验机构经与申请人沟通后暂停注册检验，并在2个工作日内向申请人发出《药品注册检验补充资料通知书》（附件4.3），按要求补充完整后重启注册检验。

3.药品审评中心根据审评进展情况，决定不再需要继续进行药品注册检验的，向药品检验机构出具终止注册检验通知，药品检验机构终止注册检验。

4.申请人对注册检验报告有不同意见的，可在收到注册检验报告的7个工作日内向药品检验机构提出异议。药品检验机构在20个工作日内，组织专家对异议进行论证，给出处理结论。必要时进行留样检验，时间不计入20个工作日。

(五)   与药品审评中心的信息沟通

1.药品检验机构与药品审评中心主要通过“数据共享平台”进行信息沟通。按照《药品注册核查检验启动原则和程序管理规定（试行）》和本规范的有关要求，共同研究处理药品注册检验中的特殊情形。

2.药品检验机构通过“数据共享平台”，将注册检验用样品和资料接收审核情况、注册检验暂停和重启、时限延长、终止注册检验的信息及时告知药品审评中心。

3.需要药品检验机构提交注册检验报告的，药品审评中心应当在审评时限届满40个工作日前告知。药品检验机构按要求应当配合药品审评中心，通过“数据共享平台”推送注册检验报告。未能在规定时限内完成注册检验的，药品检验机构在向药品审评中心发送注册检验报告时，在药品注册检验报告表中注明原因。

(六)   工作时限

1.药品审评中心启动的注册检验，申请人应当在30个工作日内，向省级药品监督管理部门申请完成抽样并向药品检验机构送样。现场核查抽样检验应在抽样后10个工作日内向药品检验机构送样。优先审评审批的品种，申请人应当在接到注册检验通知后5日内送样，其中临床急需境外已上市罕见病药品，应当在2日内送样。

资料和样品接收审核5个工作日。样品检验60个工作日，样品检验和标准复核90个工作日。药品注册检验过程中补充资料时限30个工作日。

2.注册检验时限计时起点为药品检验机构完成接收审核并出具《药品注册检验接收通知书》的日期，计时终点为药品检验机构签发最终药品注册检验报告的日期。

药品注册检验过程中，申请人补充检验相关资料和特殊实验材料等、及与药品检验机构沟通所耗时间，以及调查取证、有因抽样检验中与药品审评中心商定检验方案所耗时间不计入注册检验时限。申请人提出异议、专家论证和留样检验的时间不计入注册检验时限。

3.因品种特殊及检验工作中的特殊情况，药品检验机构需要延长检验时限的，经相关负责人批准后，告知申请人和药品审评中心，对于前置注册检验，仅告知申请人。延长时限不得超过原时限的1/2。

七、   药品注册检验基本技术要求

(一)   资料审核

药品检验机构应当按照前置注册检验及药品审评中心的要求，对申报药品质量标准相关的药学研究资料进行审核，包括：药品质量标准及其起草说明、方法学验证资料（包括无菌及微生物限度检查的验证资料）、产品检验报告、生产工艺、质量控制、稳定性研究、标准物质等，确定方法学确认和/或转移的检验项目、检验方法及标准复核的关键点。

(二)   样品检验和标准复核

1.样品检验。药品检验机构对接收的样品，对照申请人申报的药品质量标准，按照药品检验机构质量管理体系的要求，进行实验室检验，出具样品检验报告书。

2.标准复核。药品检验机构参照《中国药典》等国内同品种药品质量标准，WHO、ICH等国际机构的有关技术要求和技术指南等，参考国外药典标准，结合药学研究数据及样品检验结果，对申请人申报的药品质量标准中检验项目及其标准设置的科学性和合理性、检验方法的适用性和可行性进行评估。评估包括但不限于以下内容。

2.1.定量分析方法：主成分的分析方法，至少应当确认方法的系统适用性、准确度、精密度和专属性。杂质的分析方法，至少应当确认方法的系统适用性、定量限、准确度、精密度和专属性。

2.2.限量分析方法：应明确杂质限度是否合理，残留溶剂通常应当按照《中国药典》进行控制。杂质的分析方法应当确认检测限，纯度分析方法应当确认其专属性和精密度，带校正因子的杂质分析方法，应当确认其校正因子的准确性。其他限量分析方法至少应当确认其专属性和检测限。

2.3.定性分析方法：至少应当确认其专属性。

2.4.标准复核意见撰写要求（附件2）。

(三)   注册检验用标准物质

注册检验用标准物质包含国家药品标准物质和非国家药品标准物质。国家药品标准物质系指由中检院依法研制、标定和供应的药品标准物质。

1.申请药品注册检验时，申请人应声明质量标准研究所使用的标准物质来源。如有国家标准物质且适用的，药品检验机构应当使用国家药品标准物质进行注册检验。如使用非国家药品标准物质的，申请人应当在申请注册检验时提供相应标准物质及研究资料，所提供的标准物质的数量应能满足检验需求（附件1）。

2.对于使用非国家药品标准物质进行质量研究的，申请人应在上市申请批准前向中检院报备该标准物质的原料及有关研究资料。对于使用其他国家官方标准物质的，可不报备同名标准物质原料，但应提交相关信息（附件3）。