科学家发现瘦素与其受体相互作用以揭示肥胖机理

教学中的反思：瘦素有关的试题越来越多，瘦素有关的研究报道也越来越多，研究的方法可以作为实验方法进行适当拓展，有利于学生对实验设计的理解。

试题：瘦素是动物脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，机体脂肪储存量越大，瘦素分泌越多。下丘脑的某些细胞接受到瘦素信号后，机体能通过复杂的神经内分泌网络调节摄食行为。

（1）脂肪是细胞内良好的         物质，与糖类相比，脂肪分子中氧的含量             。

（2）组成瘦素的基本单位是               。在核糖体中合成的瘦素蛋白，必须通过               进行加工和运输才能分泌到细胞外，随            运送到全身各处。下丘脑中的靶细胞通过            来识别瘦素。

（3）现有两类患肥胖症的小鼠，A 类小鼠肥胖是瘦素受体基因缺陷所致，B 类小鼠肥胖原因未知。分析以下实验：

（注：连体共生即通过手术使两只小鼠的血液循环贯通） 

①根据实验结果推测，连体前A 小鼠体内瘦素的含量比正常小鼠                         ，B 小鼠肥胖的原因最可能是                                     。 

②为排除手术对实验结果的干扰，可增设一组处理措施为                    的对照实验。

答案：（1）储能    更少     （2 ）氨基酸     内质网、高尔基体    血液   细胞膜上的受体    （3 ）① 高     不能正常产生瘦素        ②两只正常小鼠连体共生   

瘦素（Leptin，LP）是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素，此前人们之前普遍认为它会进入血液循环，并且参与糖、脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而促进机体体重减轻。

近些年来，随着科学家们对瘦素的不断深入研究，他们开始认识到瘦素不仅由脂肪组织分泌，其它组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织；最重要的发现就是研究者在海马体中发现了大量的瘦素受体，而海马体是学习记忆的重要脑区，这里瘦素显然不是调节体重食欲，究竟瘦素发挥何种功能呢？有文献报道，瘦素介导了NMDA受体的激活，而后者是学习记忆中的关键。

从1994年起，当科学家们发现，一种特殊品系的肥胖小鼠不能产生瘦素时，瘦素就成了人们感兴趣的一种激素。科学家对瘦素有以下的研究。

1．Mol Cell：揭秘瘦素与受体相互作用的分子机制

近日（2012年10月12日讯），来自密歇根大学的研究者通过研究揭示了重要的代谢和体重调节子激素-瘦素，是如何与大脑关键受体相互作用的。

瘦素（Leptin）是一种脂肪组织分泌的激素，自从其1995年被发现后，研究者们重点研究其在肥胖和II型糖尿病中的作用模式，就像胰岛素一样，瘦素也构成了部分的调控网络来控制机体的能量摄入和代谢。

尽管瘦素耐药性背后存在很多原因的解释，可是某些原因主要集中在大脑瘦素受体的功能障碍。密歇根大学医学院的研究者Georgios Skiniotis使用电子显微镜首次获得了瘦素和其受体相互作用的图谱，这或许为治疗肥胖和其它代谢疾病提供思路，但是目前其作用的信号复合体的结构并不清楚。

受体

研究者表示，受体的两条臂通过结合瘦素变得稳固，这就可以通过给Janus激酶发信号进行作用。抑制Janus酶可以导致类似于风湿性关节炎等疾病的症状出现。

2．Cell：瘦素和胰岛素作用于POMC神经元促进白色脂肪棕色化

近日（2015年1月17日讯），来自澳大利亚莫纳什大学的Tony Tiganis在国际顶尖期刊cell发表了他们关于瘦素和胰岛素作用于POMC神经元促进白色脂肪棕色化的相关研究成果。

文章首次证明瘦素和胰岛素能够协同作用于POMC神经元驱动白色脂肪棕色化以维持机体能量平衡。动物含有两种类型的脂肪组织：白色脂肪，以甘油三脂形式储存过剩能量；褐色脂肪，以热量形式高度有效地驱散储存的能量。在一个长期的过程中，使更多POMC神经元参与到白色脂肪棕色化过程，通过增加能量消耗以限制体重增加。

研究人员指出，瘦素是由脂肪细胞分泌的一种重要的脂肪因子，对能量平衡和体重控制具有重要作用，瘦素能够作用于POMC神经元和NPY/AgRP神经元以抑制食欲促进能量消耗；胰岛素由β胰岛细胞分泌的一种重要因子，能够作用于肝脏、脂肪、肌肉等多种器官组织以调节血糖水平，同时也能作用于POMC神经元和AgRP/NPY神经元，但以往的研究观点认为瘦素和胰岛素作用于不同的POMC神经元亚群以发挥调节能量平衡的作用。

该研究证明POMC神经元可以整合瘦素和胰岛素信号，促进白色脂肪棕色化维持能量平衡。

研究方法：

该研究利用POMC神经元中PTP1B，TCPTP敲除小鼠和PTP1B，TCPTP双敲除小鼠证明PTP1B和TCPTP选择性调控瘦素和胰岛素信号通路影响了体重，能量消耗和外周血糖平衡；并且PTP1B和TCPTP同时失活，或者在POMC神经元中促进瘦素和胰岛素信号能够增加白色脂肪棕色化以及机体能量消耗，抵抗饮食诱导的肥胖发生。

3．Cell Metabolism：瘦素调节肝脏处脂肪积累

来自美国和日本的一组科学家发表文章称，脂肪特异性蛋白27（fat-specific protein 27，Fsp27）在缺乏瘦素的肝脏中是PPARγ的直接目标基因，并且能提高肝脏甘油三酯的水平。FSP27属于CIDE家族的一种，目前在CIDE家族中，已经发现3个人类CIDE蛋白：CIDE A、CIDE B、CIDE 3，以及3个鼠CIDE蛋白：CIDE A、CIDE B、FSP27，它们都含有一种CIDE-N域。

最近有报导表示，FSP27是一种脂肪液滴结合蛋白，并且会促进脂肪细胞中脂类物质的堆积。在缺乏瘦素的ob/ob细胞中，FSP27基因会得到很高水平的表达，而相反，在缺少PPARγ的ob/ob肝脏组织中，该基因的表达程度变得相当低。

研究方法：

在试管以及活体实验条件下，腺病毒会使肝细胞中FSP27强迫表达，并最终增加甘油三酯的含量。在实验中科学家发现，相比较感染了腺病毒的肝脏而言，去除腺病毒FSP27表达影响的肝脏中甘油三酯的聚集程度较低。因此科学家们认为，对于PPARγ导致的脂肪肝形成，FSP27是一种直接调节因子。