译自：Ravi Salgia, MD, PhD The university of Chicago. Chicago, IL

CBL

CBL是一种E3泛素连接酶，具有受体络氨酸激酶调节活性，对包括MET、EGFR、PDGFR以及VEGFR等多种受体起调节作用。CBL在肿瘤及正常组织中都有表达，在生血组织中的表达率最高。

CBL促肿瘤生成

RTKs的泛素化以及降解有赖于CBL的参与。CBL不仅能调节RTK信号，而且还有可能是一个双重的信号转导分子。最近有研究发现，在NSCLC中存在CBL基因的变异，而这种变异有可能成为诱发肺癌的关键因素。该项研究对119例NSCLC进行突变型CBL的检测，发现8种新的CBL基因的变异，而特定的变异发生在特定的种族（该研究纳入了黑种人群、白种人群以及台湾人），而且22%的台湾人表现为CBL基因座的杂合子缺失。体外研究发现，上述基因的异常表达，可增加瘤细胞的生存能力和活性，但并不改变CBL作为E3泛素连接酶的活性。50例台湾病人同时接受了EGFR、MET、P53以及KRAS的检测，令人感兴趣的是，虽然EGFR、MET的突变与P53及KRAS的突变不相重叠，但与CBL的表达并非互不相干。上述研究提示CBL促肿瘤生成的作用与其激酶调节活性无关。未来的研究重点应该是确定CBL促肿瘤形成路径中的关键因素以及针对该信号途径实施干预的可能性。

基因表达图谱分析

微阵列方法能够同时检测数以千计的基因表达，满足了基因表达图谱分析的要求。这一技术使得研究者具备了以肿瘤不同的基因表达图谱区别肿瘤风险的能力。目前，在肺癌研究领域已经推出数个能够对肺癌风险进行评估的基因表达图谱。有一项研究应用5基因标记对101例肺癌术后标本进行分析，中位随访时间为20个月，结果发现59例经基因标记判断为高风险的患者的生存期明显低于低风险患者（20个月：40个月；P﹤0.0001），这一结果进一步在60例类似病人中得到验证。对肺癌复发风险评估的基因标记也已产生，“肺癌多基因模型”是其中之一，这一模型被证实对早期NSCLC复发风险的预测精度高于传统的预后因子分析，该模型所筛选出的具有高风险的IA期NSCLC的基因图谱对于患者术后的辅助治疗具有重要的指导意义，因为目前的研究尚未证实辅助治疗对IA期患者的好处，但是临床确实发现有一部分IA期NSCLC病人最终复发并死于肿瘤。目前，一项旨在应用多基因模型指导I期NSCLC辅助治疗的研究正在进行之中，一旦证实有效，多基因模型将对早期NSCLC的治疗带来重要影响。

循环中瘤细胞的分子生物学检测

存在肿瘤转移的患者血液中可以检测到肿瘤细胞，这一事实已被广泛接受。既往检测血液中瘤细胞（CTCs）的方法仅能分离很少一部分肿瘤细胞，限制了对瘤细胞进行进一步的分子生物学研究。最新推出的CTCs芯片应用微流体技术可以对CTCs进行高精度的分离和分析。微芯片技术应用一种在外周存在上皮细胞粘附分子的微球，通过血液中的肿瘤细胞与上皮细胞粘附分子的结合分离出有活性的肿瘤细胞。应用此方法可收集CTCs中的基因组DNA用于突变基因的分析。在一项针对27例转移性NSCLC的基因研究中，应用CTCs进行了突变EGFR的检测。对12例在最初手术标本被证明为EGFR阳性的病人分别进行血液及血浆的EGFR检测，结果血液检测（11/12）的敏感性高于血浆检测（4/12）；令人感兴趣的是，T790M突变不仅见于早先接受过EGFR TKI治疗的病例，而且见于疗前活检标本。治疗前检测到T790M突变的患者的PFS明显缩短（7.7月：16.5月，P﹤0.001）。除此之外，CTCs的突变表型随肿瘤的进程而有所改变，比如说，虽然最初标本中出现T790M突变的几率不高，但是该指标的阳性率似乎随疾病的进程而有所提高，且与耐药相关。

有充足的理由表明微芯片技术代表了肿瘤诊疗的一项显著的进步。获得足够的肿瘤组织是件不容易的事，微芯片技术使得我们能够不用太多的侵入性方法获得用于基因检测的可靠标本。另外，该技术还可以实时监测肿瘤基因表达的变化，患者初始基因表达图谱随着疾病的进程而有可能发生变化，应用这种技术能够帮助我们及时了解肿瘤细胞生物学特征的变异从而为我们实施更加精确的个体化治疗奠定基础。

结论

肺癌的治疗相当复杂并存在许多挑战。虽然目前肺癌的诊疗取得了一定的进展，但是我们对肺癌分子生物学的许多特征仍未完全掌握。我们需要进一步开展新的肺癌诊疗方法的研究，本篇综述中所涉及的新的发现为未来的研究指明了方向。