译自：Thomas E. Stinchcombe, MD University of North Carolina at Chapel Hill , NC

    一种声音：维持治疗应该成为晚期NSCLC的标准治疗

    晚期NSCLC治疗的进步来之不易，在相当长的一段时间内，我们的研究结果似乎很难超越以铂类为基础的双药联合化疗所带来的生存期。三药联合化疗方案的疗效未能超过两药方案，单药化疗效果低于双药联合，新药与化疗联合所产生的疗效并不明显优于化疗的单独应用。单药多烯紫杉醇作为二线方案治疗复发和转移的NSCLC的疗效优于最佳支持治疗，但该药毒副作用明显，仅有少部分病人能够接受该方案的二线治疗。在这种似乎难以进一步提高化疗效果的情况下，我们致力于意在降低毒性、方便临床的努力是合理的。的确，有一批临床研究已经表明适当减少两药联合化疗的用药周期不会缩短病人的生存时间。因此，晚期NSCLC在接受标准的以顺铂为基础的4-6周期两药联合化疗之后，继续应用原方案的证据不够充分。

    贝伐单抗以及西妥昔单抗联合一线化疗方案对晚期NSCLC生存期的延长作用最终打破了僵局。业已证明，特罗凯的二线以及作为第一个对晚期NSCLC的三线治疗的药物能够较安慰剂明显延长生存期。另外，虽然不是本次综述的重点，但是我们还是应该注意到，在常规化疗的基础上应用上述三种药物直到肿瘤进展，能够明显延长病人的生存时间，尽管所增加的生存时间并不是太多，贝伐单抗及特罗凯可延长2月，西妥昔单抗延长1月。最近，对于NSCLC的治疗又增加了一个新的药物—培美曲赛，该药作为二线治疗的远期疗效与多烯紫杉醇相当，患者的耐受性较好。

    目前我们已经具备有效且毒性较小的治疗方法（药物），针对完成标准的以顺铂为基础的化疗的晚期NSCLC患者，我们如何合理地应用这些药物？我们是否非要等到肿瘤出现进展以后才给予进一步的抗肿瘤治疗？改变晚期NSCLC治疗策略的时机是否来临？对晚期NSCLC的维持治疗值得我们去研究，而Ciuleanu正是在这方面进行了实践，他们首先应用传统的以铂类为基础的双药联合化疗方案治疗晚期NSCLC，常规4周期化疗结束之后，将未出现进展的病人随机分为培美曲赛组（每三周1次）及安慰剂组进行随机对照研究，当肿瘤进展时，研究者根据具体情况给予患者后续治疗。对照组的治疗其实就是目前对于晚期NSCLC的标准处理方式—即常规化疗之后进行观察，当肿瘤出现进展时再根据情况给予病人二线治疗。研究结果表明，治疗组中位OS延长了2.8个月（HR=0.79，P=0.012），如果我们针对非鳞癌病人（已知培美曲赛对该部分病人有效）进行统计，那么治疗组的中位生存期延长5.2个月（HR=0.7，P=0.002）。当然，如果患者生存期的延长以明显的毒副反应为代价，那是不值得的。事实上，患者对培美曲赛有较好的耐受性，该药毒副反应较轻，仅有24%患者出现不同程度的疲乏，5%的病人的疲乏在3度以上；另一个比较常见的副反应是恶心和呕吐，2%的病人出现上述消化道反应，仅1%的病人反应超过3度；19%的病人同时出现疲乏及恶心呕吐。

    现在，让我们对培美曲赛维持治疗与对照组肿瘤进展之后所给予的各种后续治疗方案作一个比较。事实上，在对照组中，仅有67%的病人在出现肿瘤进展之后应用了二线治疗，其中仅18% 的病人接受培美曲赛治疗，29%的病人应用多烯紫杉醇，21%的病人接受特罗凯治疗，10%的病人接受吉非替尼治疗；另外，有一部分病人接受了并不能延长生存期的治疗方案，包括诺维本、健泽、卡铂、顺铂以及紫杉醇。因此，有人提出质疑，认为不能把病人生存期的延长完全归功于培美曲赛的维持治疗，因为安慰剂组有33%的病人从未接受培美曲赛的治疗，或许在某一个时段接受培美曲赛（或任何一种已被证明对生存有益的二线治疗）都能延长病人生命。这一质疑有一定的合理性，因为，如果对安慰剂组病人进行密切的观察并且在他们出现进展之后全部给予二线治疗，或许其疗效与培美曲赛维持治疗是一样的。

    然而，要拒绝接受一个对晚期NSCLC生存期有延长作用的研究结论，我们必须持审慎的态度。Fidias的研究发现，虽然晚期NSCLC在卡铂加健泽标准化疗之后应用多烯紫杉醇维持治疗有延长患者总的生存期的趋势（中位OS较对照组延长2.6个月，p=0.0853）,但是，当两组病人中实际接受多烯紫杉醇的患者进行比较时，并未能得出延长生存的结果，因为仅有62.8%的对照组病人真正接受了多烯紫杉醇的后续治疗。（对照组病人每3周接受一次理化检查，每3个月接受肿瘤专科检查直到发现疾病进展。）

    坦率地说，要做到超过上述两个临床试验所规定的影像学随访密度，以保证每一个对照组的病人都不错过二线化疗的时机，确实存在困难。Ciuleanu的研究中规定，无论是对照组还是治疗组均为每两个化疗周期（每6周）做1次影像学检查，而Fidias的研究规定对照组每3周进行1次功能评估、每3月做影像学检查1次。另外，参与临床试验的医生和病人都知道二线治疗是有好处的，问题是提前应用是否更好？因此，参与临床试验的医生和病人对后续治疗的积极性高于出现肿瘤进展准备接受二线治疗的病人。确实，在临床实际中，接受二线治疗的晚期NSCLC可以算作是一种例外。一项来自于健康保险的肺癌资料的分析显示，2002年至2006年间，2523例接受标准一线化疗的肺癌病人仅有25%接受了二线治疗，10%病人接受了三线治疗。

    一项名为“特罗凯序贯治疗不可切除NSCLC”的研究得出类似的结果。该研究发现在常规顺铂为基础的化疗后应用特罗凯维持治疗晚期NSCLC的疗效优于在肿瘤进展之后应用特罗凯。然而，仅有72%的对照组病人在肿瘤进展之后接受了后续治疗，而且用表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂的病人仅占21%。

    目前我们已经拥有更多、疗效更好的治疗NSCLC的方法，但是由于该病有可能发展迅速导致灾难性的并发症而使得病人失去接受二线治疗的机会。因此，更早地应用上述有效的药物（方案）是有意义的，而现有的三个临床试验已经证明维持治疗或提前应用二线方案能提高疗效。或许我们更愿意给病人有一段休息的时间，在患者休息期间密切观察肿瘤情况，及时发现问题而给予有效的治疗，从而提高患者的生存时间，但这一想法没有在上述的临床试验中得到证实。虽然减少过度治疗、获得最佳疗效（比如说规定维持治疗的疗程，而不是连续给药直到肿瘤进展，比如说，在密切观察病情的前提下给病人一段休息的时间，保证在第一时间发现肿瘤进展并给予有效的治疗。）的可能性是存在的，但是，到目前为止尚未发现疗效相当的变通方案。当然，这样的变通方案值得我们进一步深入的研究。肺癌治疗的主要目标是延长生存时间，而要达到这样的目的并不容易。截止目前，对晚期NSCLC生存时间的延长作用，没有一项研究能超过培美曲赛维持治疗对非鳞癌病人的生存期的延长作用。生活质量是肺癌治疗主要的观察指标，业已证明，维持治疗没能明显降低生活质量或加重症状。

    由此而认为，虽然维持治疗并不是适合于所有的患者，但无论如何，该疗法应该成为晚期NSCLC标准的治疗方法，否则，有可能使得患者失去延长生存的机会。