译自：Thomas E. Stinchcombe, MD University of North Carolina at Chapel Hill , NC

    肺癌占美国癌症死亡的首位，世界范围内每年约有100多万人死于该病。非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌的87%，多数病人在确诊时已属晚期。顺铂为基础的双药联合方案是晚期一般情况良好的NSCLC病人的标准一线治疗方案，一线标准化疗方案的中位PFS为3到5个月、中位OS为8至10个月。与最佳支持治疗及老的化疗方案相比较，包括多烯紫杉醇以及特罗凯的二线治疗方案能够延长生存并缓解症状，由易瑞沙及培美曲赛组成的二线方案也有类似的疗效。两项III期随机临床研究证实，血管内皮生长因子抑制剂贝伐单抗与一线两药联合化疗方案相结合能够提高近期抗肿瘤疗效以及PFS，其中一项研究还发现能够延长OS。上述研究中，在病人尚未出现肿瘤进展的时候分别给予贝伐单抗或西妥昔治疗直到化疗结束。随着NSCLC治疗选择的日益增多，确立二线治疗的最佳时机，从而使得更多病人获益，已成为研究的热点。

    过去，晚期非小细胞肺癌一般在接受最大限度的4至6个周期的两药联合化疗之后进入临床观察或应用放疗。二线方案往往在肿瘤进展时才予以实施。曾有人对顺铂为基础的两药联合方案的用药周期数与疗效的关系，先用非铂类后用铂类方案以及先用铂类后用非铂类方案的疗效进行了比较。但是，许多相关研究未能证明延长化疗时间有助于延长OS，患者由于化疗过程中肿瘤进展或出现不可耐受的副作用，使得实际接受长时间化疗的人数有所减少。但是上述研究确实为设计旨在评估维持治疗对NSCLC作用的III期临床试验奠定了基础。维持治疗研究的具体思路是，将一线治疗后未出现肿瘤进展的患者随机分为两组，一组患者立即接受二线治疗，另一组患者在出现肿瘤进展后再实施二线治疗。在本篇综述中，维持治疗的定义如下：

    1、所用的药物不包括一线方案中的药物。

    2、所用药物已被证明在二线治疗中有效。

    3、观察药物在肿瘤进展之前应用。

    虽然，对序贯或交替应用化疗或靶向治疗的研究，对化疗后继续应用一线靶向治疗的研究与我们所探讨的内容相关，但不属于本篇综述的范畴。

    近期临床试验结果

    Fidias等人将应用卡铂加健泽方案一线化疗4周期后的病人随机分为两组，一组病人继续应用多烯紫杉醇化疗（试验组），而另一组病人在出现肿瘤进展时应用多烯紫杉醇（对照组）。观察的主要终止点为总生存期（OS），次要终止点为PFS。接受一线治疗的556例患者中有309例患者纳入后续的随机对照试验。两组患者均接受6周期的多烯紫杉醇化疗。试验组每3周接受1次全面体检并在化疗的第二、第四、第六周期后进行放射学评估，对照组每3周接受1次全面体检、每3月接受1次放射学评估。试验组153例病人中有145例接受了多烯紫杉醇的化疗，对照组156例病人中98例出现肿瘤进展的患者接受了多烯紫杉醇化疗。结果：试验组较对照组的PFS明显延长（5.7月：2.7月，p=0.001），试验组OS高于对照组，但无统计学意义（12.3月：9.7月，p=0.0853）。患者的生活质量评估采用肺癌症状评分（LCSS）及问卷调查法，随机分组之前有250例病人完成了问卷调查，其中治疗组及对照组各109例。试验组及对照组对LCSS调查的依从率分别为85.5%及71.9%，。结果发现两组生活质量无明显差异（p=0.76）。

    Ciuleanu等人进行了一项三期临床试验，常规4周期以顺铂为基础的联合化疗（化疗方案中不包括培美曲赛）之后，将晚期NSCLC患者以2:1的比例随机分入培美曲赛组及安慰剂组进行观察，终点指标为PFS及OS。患者每3周接受标准评估、每2周期接受一次影像学检查。发现肿瘤进展时破盲，患者的后续治疗由研究者决定。治疗意向分析结果，培美曲赛组与安慰剂组的中位PFS分别为4.3月及2.6月，培美曲赛显著延长PFS（HR，0.5； 95% CI，0.42-0.61，p﹤0.001。）。中位OS治疗组及安慰剂组别为13.4月及10.6月（HR，0.79； 95% CI，0.65-0.5，p=0.012。）。与既往研究结果相似，非鳞癌的患者对培美曲赛的反应较好。该项研究发现，对于非鳞癌患者，培美曲赛组及安慰剂组的中位PFS分别是4.5个月及2.6个月（HR=0.44，95% CI，0.36-0.55，p=0.012。），中位OS分别为15.5个月及10.3个月（HR=0.70，95% CI，0.56-0.88。）。培美曲赛组及安慰剂组应用间断的后续治疗的比例分别为51%及67%，其中安慰剂组有18%的病人接受了培美曲赛的治疗。研究发现，培美曲赛能够显著推迟疼痛及咳血的加重。

    Caooyzzo等人以PFS为主要终点指标、OS为次要终点指标，应用特罗凯与安慰剂随机对照方法，观察经4周期常规顺铂为基础的联合化疗后未出现肿瘤进展的NSCLC患者。共观察1949例接受一线4周期顺铂为基础的联合化疗的病人，889例符合入组条件的病人随机分为特罗凯治疗组及安慰剂组。治疗意向分析结果表明，特罗凯显著延长PFS（中位PFS治疗组及安慰剂组分别为12.3周及11.1周，HR=0.71，95% CI，0.62-0.82；p﹤0.0001）；特罗凯组及安慰剂组的中位OS分别为12个月及11个月，HR=0.81，95% CI，0.70-0.95；p=0.0088）。安慰剂组肿瘤进展时所采取的治疗方案由研究者决定。特罗凯组及安慰剂组分别有71%及72%的病人接受了后续治疗；安慰剂组有21%的病人接受表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂。两组病人在生活质量恶化时间，疼痛、咳嗽、憋气等症状加重时间以及止痛药应用等方面都没有显著差异。

    Miller 等人将贝伐单抗加铂类方案一线治疗4周期后病情未出现进展的病人随机分为特罗凯加贝伐单抗治疗组及单用贝伐单抗组进行维持治疗观察。主要及次要终止点为PFS及OS。1160例接受标准4周期化疗加贝伐单抗的NSCLC病人有768例符合病例入选标准，被随机分入治疗组及对照组。该研究的中期分析发现，治疗组PFS明显高于对照组，中位PFS分别为4.76个月及3.75个月（HR=0.772，95% CI，0.592-0.881；p=0.0012）。肿瘤进展后所给予的后续治疗方案由研究者决定。特罗凯加贝伐单抗组有50.3%的病人接受后续治疗，55%的单用贝伐单抗组患者接受后续治疗，两组病人中有39.7%接受特罗凯作为后续治疗。中期分析时尚无OS的数据结果，该结果在ASCO年会上有望发表。