细胞自噬机制

读书时看到了“细胞自噬”一词，联想起六年前开始启动轻断食生活模式前看过的文章，文献里也曾有过“细胞自噬机制”一词。我的理解是我们常常说的一句话“上帝关了你的一扇门，必然打开你一叶窗。”是不是这意思是呢？得弄弄明白这词的标准答案。

细胞自噬是一种保守的细胞过程，指细胞通过溶酶体水解酶降解亚细胞细胞器消化细胞质成分的过程。 通过自噬，细胞可以循环利用其内容物以维持基础稳态或响应外部刺激。 因为在细胞中起着多种作用，细胞自噬是研究最广泛的细胞机制之一。 作为一种基本的细胞机制，自噬起着自我平衡的作用，维持细胞内蛋白质和能量的水平，而在应激诱导的自噬中，细胞利用分解产物来产生能量和代谢前体并维持生存。

自噬在机体的生理和病理过程中都能见到，在生理条件下，细胞的基础自噬活性能清除细胞内老化、受损的生物大分子和细胞器等，以维持正常的细胞生物学功能；在饥饿、缺氧等代谢应激状态下，细胞通过自噬降解老化、受损的生物大分子和细胞器等，能获得能量来源和重建所需物质，以维持细胞的基本生命活动。 因此，自噬作为细胞重要机制，不仅帮助维持生物体稳态，与个体成长、发育、分化、衰老密切相关，其功能的紊乱还参与肿瘤、自身免疫疾病、神经系统疾病、心脑血管病、代谢糖尿病等多种疾病的发生和发展。 完整的自噬发生过程包括自噬启动、自噬体形成、自噬溶酶体形成，降解及再利用。 自噬过程是由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的，每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。 参与其中的主要蛋白复合物包括：ATG1/ULK蛋白激酶复合物、PI3K蛋白激酶复合物、ATG8泛素样蛋白结合系统、ATG12泛素样蛋白结合系统以及ATG9循环系统。

这样说来，真还不能如我般粗浅理解，作为一种机制复杂得很多。具体细加解说于下。

一、细胞自噬的基本概念与类型

概念：细胞自噬是指细胞利用溶酶体降解，选择性地清除自身受损、衰老或过剩的生物大分子和细胞器，释放出游离小分子供细胞回收利用的正常动态生命过程，被认为是机体的一种自我保护机制（不过自噬过度也不好）。

应该分为如下类型。

1）巨自噬（macroautophagy）：细胞的整个区域被包围在双膜小泡的自噬体中，这些自噬体然后与溶酶体融合成为自噬溶酶体，其内容物随后被其中的蛋白酶降解。通常所说的自噬指的是巨自噬。

2)微自噬（microautophagy）：细胞器或是内含物的囊泡直接与溶酶体相互作用并融合，比巨自噬更具特异性，可由受损细胞器表面的信号分子触发。

3）介导自噬（Chaperone - mediatedautophagy，CMA）：也称为伴侣介导的自噬，胞质内的蛋白质通过胞质伴侣与溶酶体融合，通过分子伴侣与底物氨基酸序列内的五肽相互作用（例如底物蛋白与溶酶体LAMP - 2A），并被转运到溶酶体中进行降解。

二、细胞自噬的发生过程

自噬的起始：细胞接受自噬诱导信号后，在胞浆的某处形成一个小的类似脂质体样的膜结构，然后不断扩张，它呈扁平状（像由2层脂双层组成的碗），会包裹住受损、衰老或过剩的生物大分子和细胞器。

隔离膜和自噬体的形成：Phagophore不断延伸，将胞浆中的任何成分（包括细胞器）全部揽入碗中，然后收口，成为密闭的球状的自噬体。自噬体的特征为双层膜且内含胞浆成分（如线粒体、内质网碎片等），在电镜下观察到自噬体是自噬发生的重要证据。

自噬体与溶酶体融合：自噬体与溶酶体融合形成自噬溶酶体，期间自噬体的内膜被溶酶体酶降解，二者的内容物合为一体。

自噬体的裂解：自噬体中的货物被降解，产物（氨基酸、脂肪酸等）被输送到胞浆中供细胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。

三、细胞自噬的特性

基础活性低但持续存在：细胞保持一种很低的、基础的自噬活性以维持自稳。

过程迅速：被诱导后8min即可观察到自噬体形成，2h后自噬溶酶体基本降解消失，这有利于细胞快速适应恶劣环境。包括自噬体的快速大量形成（执行阶段）。

批量降解：这是与蛋白酶体降解途径的显著区别。

捕获胞浆成分的非特异性：由于自噬速度要快、量要大，所以特异性不是首要考虑的，这与自噬的应急特性相适应。

保守性：无论是物种间还是各细胞类型之间（包括肿瘤细胞），自噬都普遍被保留下来，因为自噬有利于细胞的存活。

四、细胞自噬的调控相关

调控需求：细胞基础水平的自噬活性很低，不适于观察，因此对自噬研究多需人工干预。这些自噬激动剂和抑制剂可以分别激活/抑制自噬发生的不同阶段，需要根据具体研究的信号通路/物质，选择合适的激动剂或抑制剂。

相关蛋白：在自噬的发生过程中，有多种自噬相关蛋白可调节和控制自噬形成的不同阶段。在酵母中已鉴定出40余个编码ATG蛋白的基因，并且大多数在酵母和哺乳动物之间高度保守。

五、乳酸调控细胞自噬机制（新进展）

ULK1与LDHA的作用：一种激酶（ULK1）通过磷酸化乳酸脱氢酶A（LDHA）丝氨酸196位，增强LDHA活性，促进乳酸分泌。

乳酸对Vps34的修饰：乳酸在酰基转移酶KAT5/TIP60的催化下介导III型磷脂酰肌醇激酶（Vps34）赖氨酸356和781位乳酸化修饰。Vps34乳酸化修饰显著促进Vps34复合物亚基的相互作用，提高其激酶活性，进而促进细胞自噬发生和内体 - 溶酶体降解途径。

在生理和病理中的作用阐释：

生理状态下：在剧烈运动过程中肌肉产生的乳酸介导Vps34乳酸化，提高肌肉组织细胞自噬水平，维持肌肉组织在运动状态下的稳态。

病理状态下：肿瘤组织有氧糖酵解产生的高水平乳酸作为信号分子，通过调节Vps34乳酸化，提高肿瘤细胞自噬，促进肿瘤进展。