人横纹肌肉瘤细胞的生物学特性与分子机制及研究进展！

 

一、横纹肌肉瘤的基本概念与分类

 

1、定义与流行病学

 

RMS是儿童和青少年最常见的软组织肉瘤，起源于未分化的间充质干细胞或骨骼肌前体细胞。

 

年发病率约为每百万儿童4.5例，占儿童实体瘤第三位（仅次于神经母细胞瘤和Wilms瘤）。

 

成人病例罕见，梭形细胞亚型在成人中尤为少见。

 

2、病理亚型

 

胚胎型（ERMS）：占60%-70%，多见于10岁以下儿童，好发于头颈部、泌尿生殖道。

 

腺泡型（ARMS）：占20%-30%，青少年高发，常见于四肢，以PAX3/7-FOXO1融合基因为特征，预后较差。

 

多形型：罕见，主要发生于成人四肢，恶性度高。

 

二、分子机制与病理特征

 

1、驱动基因与融合蛋白

 

PAX3/7-FOXO1融合基因：见于80% ARMS病例，通过重塑超级增强子激活癌基因，抑制正常肌源性分化。

 

FGFR4过表达：与不良预后相关，10%病例存在FGFR4激活突变，成为CAR-T疗法的靶点。

 

2、代谢重编程

 

PAX融合蛋白通过上调线粒体基因，增强氧化磷酸化，促进肿瘤生长。

 

亮氨酸依赖性强：限制亮氨酸摄入可显著抑制ARMS细胞增殖。

 

3、肿瘤微环境（TME）调控

 

间充质基质细胞（MSC）分泌IGFBP5，诱导RMS细胞周期阻滞（G1/G2期）和凋亡，但肿瘤可“驯化”MSC使其丧失抑制功能。

 

IGFBP5高表达与较好预后相关，通过激活caspase 3/7和调控GAS2蛋白发挥作用。

 

三、研究模型与技术进展

 

1、iPSC衍生模型

 

大学团队利用诱导多能干细胞（iPSC）分化为肌肉祖细胞（MP），表达PAX3/7-FOXO1融合蛋白，成功模拟ARMS的染色质重塑和线粒体代谢异常。

 

2、高通量筛选技术

 

CellTraxx自动追踪系统：通过相位对比显微镜无标记分析RMS细胞迁移，筛选462种抑制剂，发现MAPK/PI3K通路抑制剂可有效抑制迁移，而ROCK/FAK抑制剂意外增强运动性。

 

3、动物模型

 

原位移植（后肢肌肉）与异位移植（皮下）模型显示，骨骼肌微环境中的MSC可短暂抑制肿瘤生长，为靶向TME提供依据。

 

四、临床治疗策略与研究进展

 

1、传统治疗

 

手术广泛切除联合放化疗（方案含VCR、CTX、ADM），但转移患者5年生存率<30%。

 

2、靶向与免疫治疗

 

FGFR4-CAR T细胞疗法：针对复发/难治性RMS的I期临床试验，探索剂量递增与安全性。

 

联合靶向策略：

 

FGFR4抑制剂联合线粒体翻译抑制剂在PAX融合阳性ARMS小鼠模型中显著延长生存期（70.8天 vs 44.5天）。

 

MAPK/PI3K通路抑制剂可阻断FGFR4下游迁移信号。

 

五、总结与展望

 

人横纹肌肉瘤细胞研究已深入分子机制、代谢调控与微环境互作层面。未来方向包括：

 

优化靶向联合策略：如FGFR4抑制剂+代谢干预。

 

克服CAR-T耐药性：通过调控TME增强CAR-T细胞持久性。

 

开发新型模型：利用患者来源类器官（PDO）模拟肿瘤异质性。

 

以上内容综合了基础研究、临床转化及最新技术进展，为深入理解RMS提供了多维视角。

 

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