乳酰辅酶A合成酶在胶质母细胞瘤发生中的作用有哪些？

百欧博伟生物：乳酸（L-lactate）是细胞糖酵解的主要代谢产物，2019年，芝加哥大学赵英明教授团队首次发现乳酸衍生的赖氨酸乳酰化修饰（lysine lactylation）作为一种新型酰化修饰在生物体内广泛存在。细胞内乳酰化修饰水平受到乳酸含量的影响，多种乳酰化转移酶（writers）及去乳酰化酶（erasers），例如p300、HDAC1-3和SIRT1/3等也相继被鉴定出来，但是细胞如何利用乳酸合成乳酰CoA（lactyl-Coenzyme A），进而调控蛋白乳酰化修饰，尚不清楚。

2024年12月5日，芝加哥大学赵英明教授、中国科学院上海药物研究所黄河研究员团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：Nuclear GTPSCS functions as a lactyl-CoA synthetase to promote histone lactylation and gliomagenesis 的研究论文。

该研究首次鉴定发现琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可在细胞核内发挥乳酰CoA合成酶活性，调控组蛋白乳酰化和胶质母细胞瘤的进展。

哺乳动物细胞中琥珀酰CoA合成酶（Succinyl-CoA synthetase ，SCS）主要定位于线粒体中，包括GTP依赖的GTPSCS和ATP依赖的ATPSCS两种类型，分别由相同的α亚基（SUCLG1基因编码，也称为G1亚基）和不同的β亚基构成。GTPSCS的β亚基由SUCLG2基因编码（也称为G2亚基），而ATPSCS的β亚基由SUCLA2基因编码（也称为A2亚基）。ATPSCS主要催化TCA循环中琥珀酰CoA向琥珀酸的转化以生成ATP，而GTPSCS更倾向于促进酮体（ketone bodies）的生成。

在这项研究中，研究团队通过筛选发现琥珀酰CoA合成酶GTPSCS可以促进细胞核内乳酰CoA的合成，进而提高组蛋白乳酰化的水平。体外实验证实GTPSCS可发挥乳酰CoA合成酶活性（Km = 15.32 ± 1.28 mM），通过解析GTPSCS-乳酸晶体结构发现G2亚基的N308是GTPSCS结合乳酸的关键位点，N308I突变会显著降低其乳酰CoA合成酶活性。

进一步的研究发现GTPSCS的G1和G2亚基均可以定位于细胞核中，且依赖于G1亚基的核定位信号（nuclear localization signal，NLS）。GTPSCS在细胞核内可与酰基转移酶p300协同调控组蛋白H3K18la水平，上调促癌蛋白GDF15的表达，而G2亚基K73位点的乙酰化修饰则可增强GTPSCS与p300的蛋白间相互作用。在胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）体内及体外模型中，GTPSCS/p300/H3K18la/GDF15信号轴可以显著增强脑胶质瘤细胞的增殖能力和放疗抵抗性，该结果在肿瘤患者样本中进一步得到验证。

综上，该研究鉴定到了细胞核内的乳酰CoA合成酶GTPSCS，揭示了GTPSCS在GBM发生发展中的新功能；阐明了在细胞核中，GTPSCS结合p300，利用乳酸原位生成乳酰CoA，从而增强组蛋白H3K18la修饰，调控GDF15表达，最终促进胶质母细胞瘤（GBM）进展的分子机制。该模型代表了Warburg效应的全新表观遗传调控模式，也为靶向代谢重编程治疗GBM提供了新的思路。

芝加哥大学赵英明教授、中国科学院上海药物研究所黄河研究员为论文共同通讯作者，中国科学院上海药物研究所/芝加哥大学博士后刘瑞隆为论文第一作者。

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