苯磺酸氨氯地平的制备与精制及提取方法！

一、背景及概述

苯磺酸氨氯地平，国内商品名络活喜，其化学名3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲 基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6- 甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是辉瑞公司20世纪80 年代研制的第三代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，用于心血管疾病如高血压、心绞痛和充血性心脏停搏，该药是美国FDA心肾顾问委员会一致推荐的用于治疗高血压的药物。

二、制备方法

方法一

烧瓶中加入300ml二氯甲烷，50g邻苯二甲酰基氨氯地平，216g甲胺溶液，控温25搅拌 至反应4h，分层，水洗涤两次，25下加入14g苯磺酸的二氯甲烷溶液，搅拌，蒸除二氯甲烷， 加入水搅拌结晶，过滤干燥得48g白色苯磺酸氨氯地平，产品纯度99.8%。

方法二

步骤一，N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺的制备：

在反应罐中，投入133kg甲苯，在搅拌条件下加入40kg苯酐，升温至60，滴加16.4kg乙 醇胺，加完后升温到110，回流脱水12小时以上，降温至15，离心过滤,用甲苯洗涤滤渣， 甩干，干燥，在65、真空度为-0.1MPa的条件下干燥，降温至常温，出料，得到51kg的N-(2- 羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺，收率99％，纯度98.5％；

步骤二，4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：

在反应罐中，投入350kg甲苯，搅拌升温，蒸馏甲苯，待分水器中液体充满后，保持回流 分水60分钟，取样测定分水，当回流液含水率≤0.2％，改回流为蒸馏，蒸馏出甲苯，搅拌下 降温，待罐内温度降至45时，给反应罐充氮，继续降温至-5，搅拌下加入40kg的N-(2-羟 乙基)-邻苯二甲酰亚胺，接着加入20kg氢化钠，加毕，盖紧罐盖，在-5条件下搅拌，在计量 罐中抽入38.4kg 4-氯乙酰乙酸乙酯、45kg甲苯并混合均匀，在-5条件下向反应罐中滴加 4-氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，滴加时间控制在4小时，加毕，继续搅拌反应2小时，缓慢升 温，使反应液温度在5小时内缓慢升至32，反应时间12小时以上，升温至45继续保温1小 时，直至反应完全，降温，控制内温25，加61kg冰醋酸，加毕，继续搅拌60分钟使反应液中 物料搅拌均匀，内温控制在25，加水，静置，将水层分出装桶，将甲苯层转入水洗罐，将水 层转入反应罐中，给水洗罐中加入100kg质量分数为25％的盐水，搅拌，静置，分去水层，得 4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；

步骤三，2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：

在反应罐中，投入4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在70 以下减压蒸馏，使分水器充满，然后继续减压回流，直至回流液中含水率≤0.2％，降温至25 ,加入27kg 2-氯苯甲醛，维持内温25，加入1.5kg六氢吡啶，搅拌30分钟，在65、- 0.07Mpa条件下减压回流分水12小时以上，降温至25，加入120kg水，搅拌，静置30分钟，分 层，下层水层回收处理，上层即为2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸 乙酯的甲苯溶液；

步骤四，邻苯二甲酰基氨氯地平粗品的制备：

在反应罐中，投入2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲 苯溶液，在65以下减压蒸馏，回收甲苯，加入56kg正己烷，搅拌25分钟，降温至25，静置 15分钟，抽出正己烷洗液，在25条件下减压蒸馏除去残留的正己烷，加入240kg冰醋酸，搅 拌使物料溶解，加入64kg 3-氨基巴豆酸甲酯，维持内温25，搅拌反应65小时以上，离心过 滤，用50kg冰醋酸洗涤滤渣，甩干，在60条件下干燥至干燥失重≤5％，降温至常温，出料， 得邻苯二甲酰氨氯地平粗品，收率63.8％，纯度98.5％；

步骤五，邻苯二甲酰基氨氯地平的提纯：

在反应罐中，加入245kg甲醇，搅拌升温至67，加入72kg邻苯二甲酰氨氯地平粗品，回 流4小时，降温至30，搅拌3小时，离心过滤，用60kg甲醇洗涤滤渣，甩干，在65条件下干 燥8小时以上，降温至常温，出料，得邻苯二甲酰氨氯地平，收率89.9％，纯度99.0％；

步骤六，氨氯地平的制备：

向反应釜中加入290kg甲胺溶液，搅拌下加入59kg邻苯二甲酰基氨氯地平，维持温度25 搅拌20小时以上，降温至20，过滤，用饮用水洗涤滤渣直至出水pH≤10，再用纯化水淋 洗滤渣，滤干，在60条件下干燥，直至水分≤1.5％，降温至常温，出料，得到氨氯地平，收 率91.6％，纯度99.0％；

步骤七，苯磺酸氨氯地平粗品的制备：

将25kg苯磺酸、175kg纯化水加入苯磺酸溶解釜中，搅拌溶解后再加入1kg活性炭，在30 条件下搅拌脱色，过滤，得到苯磺酸溶液，将40kg氨氯地平、250kg纯化水加入反应釜中搅 拌，搅拌下，维持反应釜内温30，滴加苯磺酸溶液，加毕，在30条件下继续搅拌，过滤，用 纯化水洗涤直至出水pH≥3，在75条件下干燥，直至干燥失重≤3.5％出料，得到苯磺酸氨 氯地平粗品，收率101.0％，纯度99.1％；

步骤八，苯磺酸氨氯地平的制备：

向溶解釜中加入260kg甲醇，搅拌下加入44.3kg苯磺酸氨氯地平粗品，升温至55，保 温30分钟使其溶解完全，过滤，用50kg甲醇洗涤溶解釜及过滤器，滤液及洗涤液进入结晶 釜，开动结晶釜搅拌，减压浓缩，回收甲醇，加入270kg乙酸乙酯，进行共沸蒸馏，当结晶釜内 温度上升到65以上时停止蒸馏，先降温至30，保温3小时，再降温至内温5搅拌3小时， 离心过滤，滤渣用60kg乙酸乙酯洗涤，甩干，在75条件下干燥，直至干燥失重≤0.5％，出 料，得白色苯磺酸氨氯地平，收率91％，纯度99.5％。

三、精制方法

向四口瓶中加入100g苯磺酸氨氯地平，0.3gEDTA二钠，260g甲醇，6g无水乙醇，缓 慢升温至55，搅拌溶解30分钟。在55-57条件下缓慢滴加340g异丙醇。缓慢降温5，保温至5±1结晶4小时。过滤，用甲醇洗涤，在55-60干燥，得苯磺酸氨氯地平精品91.4g，收率为91.4％， 目标产物纯度为99.8％。

四、提取方法

1、取苯磺酸氨氯地平制剂样品200片，研细；

2、加乙醚，超声5分钟后过滤；

3、滤液用水萃取；

4、乙醚层蒸干；

5、残渣用丙酮重结晶，过滤；

6、滤渣用硅胶作干燥剂，减压干燥24小时，即得。