依度沙班的药理作用与医药应用及制备方法！

一、知识简介

依度沙班，化学名：N-(5-氯吡啶-2-基)-N’-((1S,2R,4S)-4-[(二甲基氨基)羰基]-2-{[(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)羰基]氨基}环己基)乙二酰胺，制剂中使用甲苯磺酸盐。它是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子X(FXa)抑制剂。凝血过程中，活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa)，促使纤维蛋白形成，由此形成血栓，因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。

二、药理作用

依度沙班是一种可逆的Xa因子抑制剂，具有高度选择性，可直接抑制FXa，其结果可延长凝血酶原时间(prothrombintime，PT)和活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime，APTT)，最终抑制血栓形成。由于凝血过程存在生物信号的放大，一个Xa因子抑制剂分子能抑制138个凝血酶原分子的生理效果，因此，Xa因子抑制剂比凝血酶抑制剂更为有效。治疗剂量依度沙班对PT、国际标准化比率(internationalnormalizedratio，INＲ)和APTT虽有影响，但变化较小;口服后1～2h可达峰浓度(Cmax)。

三、制备方法

在室温下，向N-(5-氯哌啶-2-基)-N'-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基甲酰氨基)-2-(氨基叔丁氧基羰基)环己基]草酰胺(95.1g)的乙腈(1900ml)悬浮液中加入甲基磺酸(66ml)，在该温度下搅拌2小时。在冰冷下，向反应液加入三乙胺(155ml)、4,5,6,7-四氢-5-甲基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-羧酸盐酸盐(52.5g)、1-羟基苯并三氮唑(33.0g)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(46.8g)，在室温下搅拌16小时。加入三乙胺、水，在冰冷下搅拌1小时后，滤取结晶，获取化合物(1)即依度沙班103.2g。

四、医药应用

依度沙班中间体是一种沙班系列的医药分子合成中间体，可用于药物分子依度沙班的生产制备过程中。依度沙班在临床上主要用于非瓣膜病房颤患者的卒中和系统性栓塞的预防，同时还被用于已经使用非肠道抗凝药物5~10d的深静脉血栓形成和肺栓塞患者。与依诺肝素相比，依度沙班能更显著地降低静脉血栓栓塞和手术大出血的发生率。该药物最初由日本第一三共株式会社研发，2011年获日本PMDA批准，2015年1月被美国FDA批准上市，2015年6月获欧洲EMA批准上市。依度沙班因其方便的口服给药途径和每日一次的用药方案，逐渐成为非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的重要选择之一。