1.病例

2016.11.25      大奔  公犬  1岁

主诉：下台阶看不清，视力不好。

检查：IOP(OS)=21mmHg，IOP(OD)=21mmHg，房闪（++++），混浊，鼻头脱色，瞳孔光反射差。

ERG结果分析：视网膜功能不全。

眼底照相因眼内炎症混浊无法清楚成像。

初诊：疑小柳原田综合征

治疗：1.1%布林佐胺滴眼液

      2.倍他米松滴眼液

      3.迈微舒

医嘱：按时用药，注意观察。一周后复查。有可能引发并发症青光眼、视网膜脱落。

2016.12.2

主诉：视力一般，眼睛有些红。

检查：IOP(OS)=18mmHg，IOP(OD)=20mmHg，房闪（++++），混浊，鼻头脱色未见好转，瞳孔光反射差。

治疗：1.地塞米松眼膏

2.典必殊滴眼液5ml

3.泼尼松片5mg

4.1%布林佐胺滴眼液5ml

5.倍他米松5ml

医嘱：按时用药，注意观察，定期复查。有可能引发并发症青光眼、视网膜脱落。

    至今，每天局部使用糖皮质激素（地塞米松眼膏）、低剂量服用泼尼松片，病情相对稳定。

2.分析

Vogt-小柳原田综合征又称特发性葡萄膜皮肤综合征，是一种以攻击黑色素细胞为主的疾病，可累及眼、耳、脑膜、皮肤等多个器官和系统。其发病机制尚不完全确切，目前研究多倾向于认为是在遗传背景下的一种自身免疫性疾病。其眼部临床表现为双眼弥漫性葡萄膜炎症，伴有毛发、皮肤改变症状，因而又称为葡萄膜皮肤综合征。

最初由Vogt(1905)和Koyanagi小柳(1941)先后报告，以眼前节炎症为主称Vogt- Koyanagi病(VK)，之后Harada(原田，1929)报告类似的眼病，以眼后节炎症为主，称为 Harada病。二者总称为 Vogt-Koyanagi-Harada病或Vogt-小柳原田病(VKH病)。近些年各方面的研究表明，一些葡萄膜炎为自身免疫性疾病。VKH病发病机制有各种因素，可能先有致病因子作用于易感动物，如日本秋田犬、萨摩耶犬、哈士奇犬，也可能在圣伯纳犬、爱尔兰雪达犬、金毛犬、松狮犬发生，引起非特异性前驱期症状。另一方面致病因子引起色素细胞抗原性改变，而发生自身免疫反应，出现全身性色素细胞受损害的各种表现。

2.1致病机理

VKH病是以黑色素细胞为靶细胞的自身免疫性疾病，其发病迅速易反复发作，病程进展快，致盲率高^[1]。因此，在早期正确的诊断同时，及时给予系统的治疗非常重要。VKH病的发病机制现代研究认为，本病病因不明，发病机制有多种因素，与病毒感染、自身免疫反应和免疫遗传因素密切相关。总的来说，可能先有致病因子(病毒)作用于易感患者，引起非特异性前驱期症状；另一方面致病因子引起色素细胞抗原性改变，而发生自身免疫反应，出现全身性色素细胞受损害的各种表现，而后影响视网膜循环，损伤视网膜各种细胞核神经纤维，使视力下降。该病在眼部主要表现为肉芽肿性全葡萄膜炎，也会使脉络膜纤维化，血管数减少，色素细胞丧失、形成晚霞样眼底改变，其中主要是自身免疫反应。对VKH病患畜外周血T淋巴细胞亚群、自然杀伤性淋巴细胞、免疫复合物和白细胞介素2(IL-2)的研究中发现，体内免疫功能的紊乱是导致自身反应的关键因素^{[2，3，4，5]}。

2.1.1发病机制学说^[2]

感染学说：早期研究认为该病的触发与病毒感染有关， 1996年，Bassili^[6]等从 VKHS 患者中分离出EB病毒DNA，证明EB病毒可能是VKHS的触发机制。到目前为止也没有充分证据说明感染因素在此综合症中起重要作用，因此，治疗上也没有必要使用抗生素或抗病毒药物除此之外，还有遗传易感性学说和免疫调节异常学说。

2.1.2相关易感基因

2.1.2.1白细胞表面抗原相关基因(human leukocyte antigen，HLA)

人类医学领域，VKHS的易感性在日本人群中^[7]与HLA-DR4/DR53有密切的相关性早已被证实。随后Davis JL等^[8]证实该基因亦与中国人、北美地区人种和西班牙裔人种发病相关。Shindo Y ^[9]等认为VKH与HLA-DR4、DQ4、DRw53抗原密切相关。美国的研究表明^[2]此综合征与HLA-DQw3抗原密切相关，HLA-DQw3抗原与HIA-DR4抗原有阳性连锁不平衡关系。

2.1.2.2.自身免疫异常

自身抗原的产生：早期 Sakamoto T^[10]研究认为VKHS脉络膜黑色素细胞表面表达主要组织相容性复合物(MHC)Ⅱ类分子，由此推断VKHS可能与CD4⁺T细胞介导的黑色素细胞特异性自身免疫反应有关。含有卷曲螺旋区域和固定蛋白质复制的葡萄膜自身抗原(UACA)是一种新型牛的抗原和类似的自身抗原。Ohkura^[11]等在对UACA的研究中亦发现， IgG的抗UACA 抗体在葡萄膜炎患畜中明显高于健康对照组，认为UACA可能是引起疾病的潜在自身抗原。Otani^[12]等通过实验分离出VKHS患畜血清中的自身抗原，这些抗原是由 gG 抗体识别的， VKHS患畜KUMEL1特异性IgG 抗体的含量明显高于对照组，故据此提出KUMEL1可能是VKH综合症的新型自身抗原。近年来越来越多的研究证实Vogt-小柳原田综合征的发生是机体对黑色素相关抗原和视网膜S抗原、光感受器维生素A类结合蛋白等的自身免疫反应所引起。 

    免疫调节的异常：人类医学领域研究发现，骨桥蛋白是慢性炎症性疾病发展过程中的的促炎因子之一，为了解该因子在VKHS发病中的作用，Mingliang Chu^[9]等运用酶联免疫吸附测定(ELISA)的方法检测了VKHS人类患者和正常对照组的血清中骨桥蛋白的含量，结果发现VKHS患者血清中骨桥蛋白含量明显增高，同时发现骨桥蛋白可诱导炎症细胞如单核巨噬细胞(PBMC)和CD4⁺T细胞分泌更多的IFN-γ和IL-17。该结果提示骨桥蛋白过多的表达可能是VKHS的发病机制之一。同样运用酶联免疫吸附测定(ELISA)的方法，Xianglong Yi^[13]等发现了VKHS活动期患者的血清中的1,25-二羟维生素D₃ ，1,25(OH)₂D₃含量明显下降，且1,25(OH)₂D₃可限制PBMC和CD4⁺T细胞的增殖进而降低血液中IL17和IFN-γ的含量。该研究提示1,25(OH)₂D₃含量的下降可能是该病的发病机制之一。迟玮^[14]等研究表明活动期VKHS患者中IL-23和IL-17的表达上调，并且IL-23可以诱导IL-17的分泌，而IL12和IFN-γ则抑制IL-17的分泌。所有这些结果说明，活动期VKHS患者中上调的IL-23可通过诱导IL-17的产生从而在VKH综合征的发病中起关键作用。与此同时，Yan Yang^[15]等研究提出VKHS患者血液中 IL-7的含量亦明显增高，故IL-7可能也参了VKHS的发病。Yang^[16]等就VKHS进行研究后提出:有活性的自体反应性淋巴细胞与VKHS的炎症发展有关，认为未凋亡的淋巴细胞可能和炎症的复发及长期存在有关，此外还发现患者淋巴细胞对抗Fas抗体介导的细胞凋亡有抵抗作用。陈玲^[17]等亦发现了VKHS患者外周血淋巴细胞的Fas/Fas LmRNA表达明显增高，认为这可能与VKHS的慢性化及复发性的眼内炎有关。

2.3治疗及预后

多数患畜在早期经过系统的大剂量糖皮质激素治疗可获得良好的视力预后，但是如果诊断不及时，治疗不系统，则会出现炎症反复发作迁延不愈，最终导致眼部出现严重的并发症。因此早期正确诊断和及时采取系统、规范的治疗措施非常重要^[2]。

如上所述，VKH病的发病与自身免疫反应有着密切的联系，所以对此病的治疗方面的研究主要是围绕免疫抑制剂和调节剂。环孢素（CSA）与糖皮质激素联合应用，一方面可以有效控制炎症反应恢复患者视力甚至治愈VKH糖皮质激素能够通过阻断IL-2合成，诱导活化T细胞凋亡等途径起到抗炎作用，CSA能进入淋巴细胞与CSA结合形成复合体，抑制钙调磷酸酶，阻止了细胞浆T细胞激活核因子细胞活化及IL-2、IL-3、IL-4、TNF-α、TNF-γ等细胞因子的基因表达，增加T细胞转运生长因子的表达，TGF-B对IL-2诱导T细胞增殖有强大抑制作用，并抑制抗原特异性的细胞毒T细胞增殖状态的产生，用CSA后葡萄膜炎患畜体内出现强大的抑制T细胞产生较为稳定的攻击和抑制现象，减轻视网膜的水肿，减少视网膜各层细胞的损害，最大限度保存视力^[19,20]。另一方面环孢素与糖皮质激素联合应用可以减少每种药物的毒副作用。糖皮质激素带来的副作用如服药后烦躁，胃酸过多，骨质疏松和库兴氏综合征等；环孢素的副作用如肾毒性，肝毒性，心血管毒性，神经毒性，多毛等，两药联合应用增强治疗效果，降低了每种药物的药量，减少了药物副作用。

VKH病患畜行吲哚箐绿血管造影，可出现脉络膜血管扩张呈强荧光，脉络膜血管纤维化而出现灌注不良的低荧光，也可出现脉络膜循环时间延迟，视网膜色素细胞（RPE）损害，屏障功能障碍，呈现多湖状荧光积存，说明VKH病主要损害脉络膜，RPE等色素膜，同时因RPE层的损害而累及视网膜和视网膜血管，引起炎症反应，进一步导致脉络膜，视网膜微循环障碍，破坏了各层的血管和细胞正常生理功能，导致视力下降^[21,22]。环孢素和糖皮质激素联合应用可以加快修复受损的RPE细胞，恢复屏障功能，改善脉络膜，视网膜微循环障碍。同时环孢素联合糖皮质激素可能由于以上原因保存了更多的视网膜各级视神经细胞，减轻炎症对视网膜细胞电活动的影响来更好的保存视力^[19,20]。

3.小结

    Vogt-小柳原田综合征的并发症多数为青光眼。因其所表现出来的眼内炎症反应可继发的升高眼压，眼压升高可表现为急性或慢性顽固性，急性且不引起视神经或视野损害应称为“与葡萄膜炎相关的高眼压状态”。当眼压进行性升高, 并发生视神经损伤和(或)视野损害时才定义为“葡萄膜炎并发青光眼”^[23-25]。Vogt-小柳原田综合征因葡萄膜膜炎继发青光眼是临床上的难治性眼病,早期发现和早期治疗效果较好。在治疗时，首先要积极控制葡萄膜炎症, 同时加用抗青光眼药物治疗及糖皮质激素类药物。

参考文献(略)