《乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）》（2023）要点

 

【摘要】  内分泌治疗是激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者的主要治疗方法之一。截至2023年６月１日，国家药品监督管理局已批准56个用于HR+/人表皮生长因子受体２阴性（HRER-2-）乳腺癌患者的内分泌治疗相关药物（含通过一致性评价的仿制药），按照其作用机制可分为选择性雌激素受体调节剂、选择性雌激素受体下调剂、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、孕激素类44个内分泌药物以及CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂12个内分泌治疗联合使用的靶向药物。内分泌药物不同的作用机制和药学特性以及长期用药等因素能直接影响患者的用药依从性和用药安全，为规范乳腺癌内分泌治疗药物的药学服务，促进临床合理用药，中国药师协会肿瘤专科药师分会联合全国多学科专家，基于临床循证证据、药事管理相关法规和药学服务实践，采用推荐意见分级的评估、制定及评价证据分级法、德尔菲法和专家访谈，制定了乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）。指南主要聚焦于HR+/HRER-2乳腺癌患者的内分泌治疗，由于篇幅所限指南中未纳入HER-2阳性靶向药物。指南涵盖内分泌治疗全程化药学服务的６个维度、２２个关键问题，为药师进行药学服务提供科学依据。

 

一、引言

乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤。作为一类异质性较强的疾病，不同分子分型乳腺癌的治疗方案存在较大差异。激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体２（HER-2）阴性患者约占70％，内分泌治疗是这部分乳腺癌患者的经典治疗方案，可用于（新）辅助治疗以及晚期全身治疗。内分泌治疗药物通过抑制雌激素生成或阻断雌激素与受体结合等方式抑制乳腺癌细胞的增殖，不良反应比化疗轻且使用方便，但长期治疗时由于雌激素缺乏导致的类围绝经期症状、骨关节症状、子宫内膜病变、心理困扰等不良反应也不能忽视。近年来，CDK4/6抑制剂等靶向药物联合内分泌治疗给临床治疗带来新的选择，但同时也增加了药物相互作用等用药安全问题，因此需要药师参与到临床治疗中，为临床及患者提供全程化药学服务。

目前，现有乳腺癌内分泌治疗相关指南多偏于临床，尚缺少长期用药中全程化、规范化药学服务相关的指南指导药学实践。

二、指南形成方法

三、关键问题与推荐意见

（一）药品基本信息与药学特性

1. 药品基本信息：

2. 药代动力学特性：

3. 药物警戒：

（二）处方管理

1. 适应证管理与拓展性临床应用：

2. 用法用量：

（三）药物相互作用

（四）特殊患者用药管理

1. 老年患者：

2. 妊娠、哺乳期患者：

3. 儿童患者：

4. 其他特殊患者：

四、药物经济学和真实世界研究

本指南对近５年发表的药物经济学评价和真实世界研究进行了总结、梳理。

（一）HR+、HRER-2早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗的药物经济学评价和真实世界研究

临床问题１：  对于已经接受５年他莫昔芬治疗的绝经前早期乳腺癌患者，继续５年他莫昔芬治疗与去势手术+AI治疗的经济学比较

推荐意见：  相比去势手术+AI，继续５年他莫昔芬治疗的总体生存获益更优（证据级别：C；弱推荐）。

临床问题２：  绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗中，他莫昔芬、AI与他莫昔芬序贯AI３种方案的临床获益和经济学比较

推荐意见：  对于绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗，他莫昔芬５年、AI５年、他莫昔芬序贯AI５年３种方案中，AI５年临床获益最大，经济学比较结果取决于当地药品价格（证据级别：A；弱推荐）。

（二）HR+、HER-２-晚期乳腺癌患者内分泌治 疗的药物经济学评价和真实世界研究

临床问题３：  对于晚期乳腺癌患者，内分泌治疗联合不同CDK4/6抑制剂的药物经济学评价

推荐意见：  内分泌治疗联用CDK4/6抑制剂增加了生存获益，但因其价格普遍较高，是否具有经济学评价优势取决于当地药品价格（证据级别：A；强推荐）。

    （三）内分泌治疗相关药物不良反应的真实世界研究

临床问题４：  阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和托瑞米芬对肝功能的影响比较

推荐意见：  阿那曲唑、来曲唑、依西美坦和托瑞米芬都可使谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高，停药后可逐渐恢复至用药前水平。但阿那曲唑、来曲唑对ALT的影响大于托瑞米芬（证据级别：B；弱推荐）。

临床问题５：  依维莫司的不良反应与血药浓度的关系

推荐意见：  依维莫司谷浓度＞17.3ng/ml时不良反应发生率明显增加（证据级别：C；弱推荐）。

五、联合治疗

临床问题６：  内分泌治疗相关药物与化疗联合使用的时机

推荐意见：  基于循证医学证据，推荐化疗序贯内分泌治疗（证据级别：A；强推荐）。

临床问题７：  内分泌治疗相关药物与放疗联合使用的时机

推荐意见：  放疗与内分泌治疗可先后或同时进行（证据级别：A；强推荐）。

临床问题８：  内分泌治疗相关药物与手术联合使用的时机

推荐意见：  ER和／或PR阳性的浸润性乳腺癌患者皆应在术后接受辅助内分泌治疗（证据级别：A；强推荐），常间隔１个月（证据级别：C；弱推荐）。

临床问题９：  内分泌治疗药物联合使用的时机

推荐意见：  口服内分泌药在给予有效的OFS后开始应用（证据级别：B；弱推荐）。

  六、药品不良反应监护

（一）类围绝经期不良反应的药学监护

1. 类围绝经期的临床特点：

2. 类围绝经期不良反应的处置建议：  大部分轻微且可耐受的症状无需特殊处理。必要时，可予选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂以降低患者出现的潮热、多汗、抑郁等症状的风险和严重程度（证据级别：A；强推荐）；阴道干燥的患者可以使用润滑剂和保湿剂改善症状（证据级别：A；强推荐）；LHRH类似物产生的类围绝经期症状一般轻微可耐受。

（二）QT间期延长的药学监护

1. QT间期延长的临床特点：

2. QT间期延长的处置建议：  治疗期间加强心电图监测，避免与其他延长QT间期的药物联用；出现心律失常的症状或体征应立即停药，对患者进行心电图监测，必要时对症处理。若QTc间期＞500ms，不能继续使用托瑞米芬（证据级别：A；强推荐）。具体监护方案可参考CDK4/6抑制剂：在用药第1个周期的第１天和第15天以及后续治疗周期的第１天评估心脏功能，监测心电图及钾、钙、磷、镁等血清电解质（证据级别：A；强推荐）。西达本胺发生３级QTc间期延长时，应暂停用药并对症治疗，缓解至≤１级时可再次用药且剂量降低至20mg/次，若３级复发或出现４级QTc间期延长，应停止治疗（证据级别：A；强推荐）。

（三）骨骼肌和结缔组织不良反应的药学监护

1. 骨骼肌和结缔组织不良反应临床特点：

2. 骨骼肌和结缔组织不良反应处置建议：  建议患者每年行骨密度的监测，常规补充钙剂和维生素D及适当体育锻炼（证据级别：A；强推荐）。对于肥胖的患者，减重是减轻和避免关节痛加重的有效防治措施。建议提高患者肌肉疼痛的监测频率，每３～６个月随访（证据级别：A；强推荐）。必要时，可使用双膦酸盐或地舒单抗等进行骨质疏松及骨折的防治；选择非甾体抗炎药进行短期控制肌肉、骨骼疼痛症状；度洛西汀也能改善AI类药物导致的关节疼痛（证据级别：A；强推荐）。

（四）血栓性疾病不良反应的药学监护

1. 血栓性疾病不良反应的临床特点：

2. 血栓性疾病不良反应的处置建议：  需特别关注和预防VTE的发生，警惕患者出现栓塞的症状和体征，对于血液高凝状态明显或血栓栓塞疾病高风险的患者，应在服用前充分评估，必要时可预防应用抗凝药物。若患者存在抗凝药物禁忌，可采用机械预防，如应用间歇充气压迫装置、足底静脉泵以及分级加压弹力袜等。VTE的基础治疗为抗凝治疗，治疗药物包括普通肝素、低分子肝素、华法林以及XA因子抑制剂如利伐沙班等；血栓栓塞的治疗疗程至少３个月或贯穿整个治疗期间；深静脉血栓的患者抗凝治疗维持３～６个月，合并肺栓塞的治疗时间需6～12个月以上。抗凝治疗期间，定期监测血红蛋白、血细胞比容和血小板计数等指标（证据级别：A；强推荐）。

（五）代谢相关不良反应的药学监护

1. 代谢相关不良反应的临床特点：

2. 代谢相关不良反应的处置建议：  建议患者用药期间加强生化、电解质等相关代谢指标监测。对胆固醇和甘油三酯增高等血脂异常的患者，建议更改生活方式，调整饮食结构，保持理想体重或减重，每周至少150min中等强度的有氧锻炼。若患者胆固醇不达标，建议服用HMG-coA还原酶抑制剂，包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等药物。若患者甘油三酯不达标，可服用非诺贝特、ω-３脂肪酸等治疗（证据级别：A；强推荐）。应用AI期间，需定期监测血脂水平。若出现血脂异常，建议服用他汀类药物，或考虑甾体类AI药物替代非甾体类AI（证据级别：A；强推荐）。依维莫司致血糖升高，可首选生活方式干预和二甲双胍一线降糖治疗，若仍不达标，行标准降糖方案治疗（证据级别：A；强推荐）

（六）血液不良反应的药学监护

1. 血液不良反应的临床特点：

2. 血液不良反应的处置建议：  接受西达本胺治疗的患者需满足中性粒细胞绝对计数（ANc）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥75×10⁹/L，血红蛋白≥9.0ｇ/dl。因肿瘤细胞浸润骨髓引起的血常规异常，谨慎使用西达本胺（证据级别：C；弱推荐）。用药期间建议每周１次定期监测血常规（证据级别：A；强推荐）。建议接受CDK4/6抑制剂治疗患者ANc≥1.0×10⁹/L且PLT≥50×10⁹/L。患者在接受治疗前、每个治疗周期开始时、前２个治疗周期的第15天以及有临床指征时均应监测全血细胞计数。多重化疗后骨髓抑制的患者或老年患者，建议每周监测全血细胞计数。对于３级伴发热或４级中性粒细胞计数减少的患者，考虑选用粒细胞集落刺激因子治疗（证据级别：A；强推荐）。

（七）肺炎和感染的药学监护

1. 肺炎和感染的临床特点：

2. 肺炎和感染的处置建议：  密切监测患者发热、咳嗽及肺部症状，明确感染可给予抗菌药物治疗（证据级别：A；强推荐）。对于有新发的或病情恶化的呼吸道症状（低氧、咳嗽、呼吸困难）且怀疑已发展为肺炎的患者，应立刻中断用药并对患者进行评估。推荐呼吸专科医师会诊，排除感染性肺炎后，给予糖皮质激素治疗（证据级别：A；强推荐）。CDK4/6抑制剂使用期间发生重度间质性肺病／肺炎患者应永久停用。

（八）胃肠道系统不良反应的药学监护

1. 胃肠道系统不良反应的临床特点：

2. 胃肠道系统不良反应的处置建议：  轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量，注意清淡饮食，少食多餐，食用软质易消化的食物，避免刺激性食物。患者在首次出现稀便时即开始抗腹泻治疗，推荐洛哌丁胺作为标准治疗。通过服用止泻药物及调整药物剂量可有效控制病情（证据级别：A；强推荐）。其他胃肠道症状（如恶心、呕吐等），１级或２级无需剂量调整；３级及以上暂停用药，恢复至≤２级，以同样剂量或下调１个剂量重新开始治疗（西达本胺剂量降低至20mg/次；证据级别：A；强推荐）。口腔黏膜炎可采用口腔局部止痛治疗，药物包括苯佐卡因、氨苯丁酯、盐酸丁卡因、薄荷脑、苯酚等，或合用局部皮质类固醇，如曲安西龙口腔贴剂（证据级别：A；强推荐）。SWISH临床研究表明，地塞米松液体漱口可有效预防２级以上的口腔炎（证据级别：B；强推荐）。

（九）肝不良反应的药学监护

1. 肝不良反应的临床特点：

2. 肝不良反应的处置建议：  建议患者用药期间加强肝功能检测（LFT），建立LFT基线。患者发生肝功能异常，可参考药物性肝损伤治疗原则给予保肝治疗（证据级别：A；强推荐）。服用瑞波西利及阿贝西利应时，建议前２个周期内每２周进行１次LFT监测，随后４个周期内在每个治疗周期开始时监测LFT，之后根据临床指征进行LFT监测。如果发生≥２级不良反应，建议增加监测频率。当西达本胺发生３级肝不良反应时，应暂停用药并对症治疗，缓解至≤１级时可再次用药，剂量降低至20mg/次。若３级复发或出现４级肝不良反应，应停止治疗（证据级别：A；强推荐）。

（十）其他不良反应的药学监护

1. 子宫内膜病变的药学监护：

2. 注射部位反应的药学监护：

3. 体重增加的药学监护：

  七、患者用药教育

〔本资料由朱明恕主任医师根据《乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南（2023版）》（2023）编写〕

（本指南刊登于《中华肿瘤杂志》2023年第10期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.10.27