《晚期甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识（2023年版）》要点

［摘要］  近年来，靶向治疗已成为晚期甲状腺癌的标准治疗方法。虽然中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会在2018年出版了针对放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的靶向药物不良反应专家共识，但目前靶向治疗获批的类型已延伸至甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺未分化癌（ATC），靶向药物也从多靶点激酶抑制剂（MKIs）延伸至BRAF抑制剂、MEK抑制剂、RET抑制剂和TRK抑制剂。随着多种不同作用机制的靶向药物在临床上的广泛应用，并且考虑到众多来自不同科室的医师涉及晚期甲状腺癌的靶向治疗，靶向药物的不良反应管理急需不断规范和完善。因此，中国临床肿瘤学会甲状腺癌专家委员会组织专家组进行深入探讨，共同制定了本专家共识，旨在形成相对规范统一的认识，更好地指导临床实践。

近年来，晚期甲状腺癌即复发或转移性甲状腺癌的靶向治疗进展迅速，多种不同作用机制的靶向药物已在国内获批用于治疗不同类型的晚期甲状腺癌。靶向治疗相关不良反应非常普遍，可能导致药物减量、暂停甚至终止，极个别病例甚至发生药物毒性相关性死亡。本共识按照靶向药物机制分类介绍其安全性和不良反应，并对常见和特殊不良反应的管理进行针对性的阐述，以期提高医师对不良反应的认知和处置能力。

1 共识的制定方法

2 靶向药物的安全性数据

2.1 多靶点激酶抑制剂（MKIs）

迄今为止，针对RAIR-DTC已经有4种MKIs在国内获批上市，分别是索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼和安罗替尼，而后者也被批准用于治疗晚期MTC。除了索拉非尼以外，其他药物均针对中国患者进行了注册或桥接研究，治疗整体安全性见表1，常见不良反应见表2。总体上，多纳非尼和安罗替尼的治疗耐受性优于索拉非尼和仑伐替尼。在具体不良反应方面，仑伐替尼具有较高的高血压和蛋白尿发生率，索拉非尼和多纳非尼具有较高的手足皮肤反应（HFSR）和腹泻发生率，而安罗替尼具有相对较高的肝脏毒性。

2.2 BRAF抑制剂联合MEK抑制剂

目前，全球有2项前瞻性研究分别针对BRAF V600E突变的晚期ATC和RAIR-DTC，治疗的整体安全性见表3，常见不良反应见表4。总体上，这一联合治疗方案的耐受性良好，其中达拉非尼减量的比例多于曲美替尼，除了贫血以外，3/4级不良反应发生率均小于10%。

2.3 RET抑制剂

针对RET基因改变（突变或融合）的晚期MTC或RAIR-DTC，普拉替尼和赛普替尼在国内分别于2022年3月和9月获批上述适应证。总体上，这两种药物的治疗耐受性良好，普拉替尼的特征性不良反应包括高磷血症、肌酸激酶升高和低钙血症，而赛普替尼则为腹泻和高尿酸血症。在肝脏毒性方面，赛普替尼可导致较多的3/4级转氨酶升高，并且具有特征性的胆红素升高。在骨髓抑制方面，普拉替尼可导致较严重的中性粒细胞下降和特征性的贫血，而赛普替尼则具有特征性的血小板下降。

2.4 TRK抑制剂

目前，拉罗替尼和恩曲替尼这两种TRK抑制剂在国内分别于2022年4月和7月获批用于治疗具有NTRK基因融合的晚期实体瘤。总体上，这两种药物的耐受性良好，3/4级不良反应较为罕见，而恩曲替尼具有特征性的味觉障碍。

3 常见或特殊不良反应的管理原则

3.1 高血压

高血压是靶向治疗最常见的不良反应，特别是接受MKIs治疗的患者，也可以发生于接受RET抑制剂治疗的患者中。除了这些药物以外，某些合并药物如激素、非甾体类抗炎药或促红细胞生成素也有可能加重或导致高血压的发生。对于接受仑伐替尼治疗的患者，有共识推荐在治疗前1周开始监测血压，并在发生高血压时注意是否合并蛋白尿或左心功能不全等不良反应。高血压分级及处理建议见表7。

对于收缩压＞140 mmHg和（或）舒张压＞90 mmHg的患者，应立即开始降压药物治疗，治疗目标是控制在上述血压界值以下。非二氢吡啶类CCB如地尔硫卓或维拉帕米作为细胞色素氧化酶P450的抑制剂，能够与很多靶向药物发生相互作用，通常情况下不推荐使用。当靶向药物同时导致腹泻或脱水等不良反应时，应避免使用利尿剂作为降压药物。对于收缩压＞180mmHg和（或）舒张压＞110mmHg的患者，应立即中断靶向治疗并寻求专科医师的协助诊治。

3.2 HFSR

HFSR又被称为掌跖感觉丧失性红斑综合征（PPES），是很多MKIs治疗的特征性不良反应。对于HFSR而言，预防通常比治疗更为重要。一旦发生HFSR，应根据相应级别处理。目前缺乏针对HFSR的特异性治疗药物。HFSR分级及处理建议见表8。

3.3 腹泻

腹泻是MKIs治疗常见的不良反应，在特异性抑制剂治疗的患者中也有一定的发生比例。患者教育对于预防或减轻腹泻十分重要，应避免服用容易引起或加重腹泻的食物，并且记录每天的排便次数和性状。洛哌丁胺是首选的止泻药物，如果用药超过48 h而腹泻没有改善则需要停药，可以考虑换用苯乙哌啶。

3.4 蛋白尿

蛋白尿是MKIs治疗常见的不良反应，特别是接受仑伐替尼治疗的患者。高血压是患者出现蛋白尿的高危因素，此时首选ACEI或ARB进行治疗，并密切关注肾功能如肌酐和心功能如肌钙蛋白的指标变化。蛋白尿分级及处理建议见表10。

3.5 谷丙/谷草转氨酶升高

谷丙/谷草转氨酶升高是RET抑制剂治疗的常见不良反应，也可发生于接受MKIs或TRK抑制剂治疗的患者中。通常情况下，大部分的谷丙/谷草转氨酶升高为1/2级并且为自限性，并不会影响靶向治疗的进行。患者在接受靶向治疗期间，应避免合并使用加重肝功能损伤的药物（包括不必要的中成药），必要时寻求消化内科医师的协助诊治。谷丙/谷草转氨酶升高分级及处理建议见表11。3.6 发热

发热是BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗的最常见不良反应，通常会伴有畏寒或寒战的临床表现。对于反复出现的发热，可以采用小剂量激素（泼尼松）的预防治疗（10～25 mg），并且在症状恢复后的1个月内逐渐减量。对于经过暂停治疗和激素预处理仍无法有效控制体温的患者，需要降低药物剂量甚至终止治疗。对于没有明确感染证据的发热患者，通常不建议使用抗生素，但对于体温升高持续超过24 h、意识混乱、严重呕吐或脱水的患者，建议立即住院治疗。

3.7 高磷血症和低钙血症

高磷血症是普拉替尼治疗特征性的不良反应。低钙血症可以与高磷血症同时发生，也可以单独存在，比如接受MKIs治疗的甲状腺癌患者。MKIs治疗的甲状腺癌患者。接受靶向治疗的甲状腺癌患者如果发生高磷血症和低钙血症，首先要排除肿瘤溶解综合征和甲状旁腺功能减退，单纯的低钙血症也要排除治疗骨转移的药物如双膦酸盐或RANKL抑制剂导致的并发症。高磷1/2级通常不需要干预或采用低磷饮食，3级需要暂停靶向治疗并接受降低血磷的药物如司维拉姆，4级则需要紧急入院，必要时接受透析治疗。

低钙血症的分级需要基于血清白蛋白水平进行矫正，1/2级通常不需要干预或采用高钙饮食，3级需要暂停靶向治疗并接受静脉补钙治疗，4级则需要紧急入院治疗并监测严重心律失常的发生。

3.8 其他不良反应

晚期甲状腺癌的靶向药物治疗还会引起其他不良反应，包括RET抑制剂治疗导致的骨髓抑制（白细胞下降、贫血或血小板下降）、常见的消化道反应（恶心、呕吐或便秘）、非特异性的全身症状（疲劳、食欲下降或体重下降）、无需干预的实验室指标异常（乳酸脱氢酶或肌酸激酶升高）等，这些不良反应大多为轻度，通常予以常规监测或相应处理。总体而言，晚期甲状腺癌的靶向药物治疗引起致死性不良反应的概率很低，其他少见但需要引起关注的不良反应包括严重出血、肺栓塞、胃肠道穿孔和急性肾损伤等，一旦发生需要立即寻求相关学科的协助诊治。

4 结语

随着甲状腺癌生物学行为、驱动基因和信号转导通路等基础研究的临床转化，药物研发和可及性不断进步，以激酶抑制剂为代表的分子靶向治疗已经成为晚期甲状腺癌的标准治疗模式，多种作用机制的靶向药物相继获批用于治疗多种类型的晚期甲状腺癌。除了少数不良反应以外，大多缺乏前瞻性研究或高级别证据的支持，不可避免地存在一定局限性，这也是不良反应管理类指南或共识普遍存在的问题。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《晚期甲状腺癌靶向药物不良反应管理专家共识（2023年版）》编写〕

（本共识刊登于《中国癌症杂志》2023年第9期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.10.15

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