《结直肠癌化疗合理用药原则专家共识》（2023）要点

 

摘要  结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤,化疗仍是其主要治疗方式之一。因肿瘤的分期和部位不同,化疗的目的、方式、疗效也各不相同,如新辅助化疗、辅助化疗、联合化疗、姑息化疗。重庆市医学会肿瘤学分会化疗学组组织专家组成员,在大量循证医学证据的基础上,参考国内外相关指南和文献,讨论并制定了《结直肠癌化疗合理用药原则专家共识》,旨在规范结直肠癌化疗的治疗模式,保障医疗质量,提高化疗疗效、延缓复发、改善预后。

 

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一,发病率及死亡率均居前列。近年来,随着贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕博利珠单抗等靶向药物、免疫药物的出现,大幅改善了结直肠癌患者的生活质量和5年生存率,但化疗仍是结直肠癌治疗的主要方法之一。

1  结肠癌(AJCC)第8版TNM分期。

1.1  —期结肠癌术后辅助化疗

1.1.1  期(T1-2N0M0)：  术后不推荐辅助化疗。

专家共识1：  期(T1-2N0M0),R0切除术后不推荐辅助化疗。

1.1.2  期(T3-4N0M0)：  期根据是否有临床高危因素及微卫星状态制定方案。高危因素包括T4肿瘤(B/C期)；低分化/未分化组织学分级；淋巴血管浸润(LVI)；周围神经浸润(PNI)；高级别肿瘤出芽；肠梗阻；局部穿孔或接近、不确定或切缘阳性的病灶。

  （1）期低危(T3N0M0、MSI-H/dMMR,无论是否伴有高危因素)患者术后不建议辅助化疗。

(2)期中危[T3N0M0、微卫星稳定(MSS)/pMMR,且不伴高危因素]患者术后可考虑卡培他滨或5-FU/LV化疗。

(3)期高危(T3N0M0、MSS/pMMR,伴高危因素或T4N0M0)患者术后推荐联合方案化疗,可选择卡培他滨+奥沙利铂(CAPEOX方案)或5-FU+LV+奥沙利铂(mFOLFOX方案)。

专家共识2： 期结肠癌,低危患者术后不需要辅助化疗；中危患者术后可考虑卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗；高危患者术后推荐联合方案化疗,可选择CAPEOX或mFOLFOX方案。

1.2  期结肠癌化疗

1.2.1  A期、B期及可切除的C期： 术后辅助化疗。期结肠癌的术后辅助治疗以氟尿嘧啶类药物为基础。

专家共识3： A期、B期及可切除C期结肠癌推荐术后辅助化疗。对于T1-3N1的期患者,首选的辅助治疗方案为3个月CAPEOX方案或3～6个月FOLFOX方案。对于T4或N2的期患者,首选的辅助治疗方案为6个月CAPEOX方案或FOLFOX方案。不适合奥沙利铂治疗的患者可选择单药

化疗,包括 6 个月的卡培他滨或 5-FU/ LV。 术后辅助化疗一般在术后 3 周左右开始,不应迟于术后 2 个月。

1.2.2  潜在可切除C期(T4bM0)：  经多学科联合诊疗(MDT)团队评估,对于初始不可切除的C期患者,经术前治疗有根治性手术可能者,建议新辅助治疗。

1.2.2  不可切除C期：  对于经MDT团队评估为不可切除C期结肠癌患者,建议减症手术+姑息性药物治疗,具体方案可参考期结肠癌姑息性治疗。

专家共识4： 潜在可切除的C期结肠癌选择新辅助治疗,治疗方案选择反应率较高的方案,包括双药、三药化疗联合靶向治疗；MSI-H/dMMR患者可选择程序性死亡受体1(PD-1)单抗免疫治疗。不可切除C期结肠癌患者,参考期结肠癌姑息性治疗。

1.3  可手术/潜在可手术的期结肠癌化疗

1.3.1  初始可手术同时性肝/肺转移的期结肠癌：  初始诊断为结肠癌同时伴肝/肺转移,如经外科手术切除后残留足够的肝/肺功能、切缘达到R0切除,推荐同时或分期切除原发病灶和(或)转移病灶。

专家共识5： 初始可手术同时性肝/肺转移的期结肠癌术前新辅助化疗方案推荐首选以奥沙利铂为基础的双药方案,如FOLFOX/CAPEOX方案；不推荐靶向治疗联合新辅助化疗。术后辅助化疗首选FOLFOX或CAPEOX方案。新辅助化疗的疗程应<3个月,术前、术后总的辅助化疗时间不超过6个月。

1.3.2  潜在可手术同时性肝/肺转移的期结肠癌：  初始不可手术的期结肠癌建议可先行转化治疗后再评估手术。

专家共识6：  对于潜在可切除的同时性肝/肺转移的期结肠癌,经MDT讨论可进行转化治疗,推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗,化疗方案可选择FOLFOX、FOLFIRI或FOLFOXIRI方案。对原发肿瘤位于左半结肠的RAS野生型患者,推荐使用抗EGFR单抗联合化疗。对原发肿瘤位于右半结肠或有RAS突变的患者,推荐抗VEGF单抗联合化疗。

1.3.3  初始可手术异时性肝/肺转移的期结肠癌：  异时性肝/肺转移指原发灶根治术后出现的转移。对于符合切除标准的患者建议手术治疗,围手术期治疗参考“同时性肝/肺转移”处理。对于肝转移患者,若既往未接受过化疗,或者在发现肝转移前12个月已完成化疗,可采用新辅助化疗后手术,化疗方案参考专家共识5,时间为2～3个月。若在肝转移发现前12个月内接受过化疗,提示新辅助化疗作用可能欠佳,推荐直接切除肝转移灶,继而术后辅助治疗,术后辅助化疗方案参考专家共识5,也可考虑更换化疗方案进行新辅助化疗,或术前联合肝动脉灌注化疗。

专家共识7： 初始可切除的异时性肝/肺转移的期结肠癌,围手术期治疗参考“同时性肝/肺转移”处理,化疗方案参考专家共识5,围手术期化疗的总持续时间不应超过6个月。

1.3.4  潜在可手术异时性肝/肺转移的期结肠癌

专家共识8：  结肠癌原发灶切除术后出现肝/肺转移的患者,若初始不可手术切除,经MDT讨论可进行转化治疗,转化治疗方式参考专家共识6。

1.4  期结肠癌姑息性化疗

期结肠癌的姑息治疗,对于MSI-H/dMMR患者,可予以免疫检查点抑制剂治疗。MSS/pMMR患者的姑息治疗则是以5-FU为基础的化疗联合靶向药物的综合治疗,治疗目的是尽可能延长患者生存期,提高生活质量。化疗方案根据患者机体状况可选择单药、双药或三药化疗方案。

1.4.1  一线治疗：  双药化疗方案中,CAPEOX/FOLFOX4/FOLFIRI方案的疗效相当,三药联合化疗方案的疗效优于双药化疗方案。

专家共识9：  (1)期结肠癌姑息性一线治疗,推荐以5-FU为基础的联合化疗(FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX、FOLFOXIRI方案)±靶向药物。(2)在一线治疗6～8个周期后,如病情稳定可采取维持治疗,选择卡培他滨或5-FU±靶向药物,如不愿继续接受化疗者可单用贝伐珠单抗。(3)对于不适合强烈治疗的患者,推荐5-FU单药±靶向药物或TAS-102+贝伐珠单抗。(4)MSI-H/dMMR的患者一线推荐PD-1单抗单药治疗。

1.4.2  二线治疗：  一线治疗进展后如患者体力评分允许,可予以二线治疗。二线治疗推荐一线治疗未使用的方案。

专家共识10：  期结肠癌姑息性二线治疗推荐一线治疗未接受的方案,如FOLFOX方案、FOLFIRI方案、CAPEOX方案、伊立替康、伊立替康/奥沙利铂+雷替曲塞(5-FU不耐受)、伊立替康+卡培他滨。不适合强烈治疗患者可予以减量的双药化疗或5-FU单药治疗。

1.4.3  三线治疗：  二线治疗进展后,三线治疗仍能带来生存获益。

专家共识11：  期结肠癌姑息性三线治疗,可选择瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102、西妥昔单抗±伊立替康。

1.5  局部化疗

1.5.1  存在肝转移的结直肠癌：  对于肝转移灶肿瘤负荷较大且药物治疗效果不明显的患者,或难治性患者,或不能耐受系统治疗的患者,可在适当时机考虑肝动脉灌注化疗(HAIC)及经导管动脉化疗栓塞(TACE),有助于延长PFS和OS期。尤其是药物洗脱微球动脉化疗栓塞(DEB-TACE),可以进一步提高疗效。常用药物为伊立替康药物洗脱微球(DEBIRI)。但是,单独应用上述治疗并不比全身化疗更具优势。

1.5.2  存在腹膜转移的结直肠癌：  对于大多数结直肠癌腹膜转移的患者,其治疗目标是姑息性治疗而不是治愈。但能达到可切除的局限孤立的腹膜转移灶,可考虑手术治疗。对合适的患者可行减瘤术(CRS)及腹腔热灌注化疗(HIPEC),两者联合能最大程度消灭腹腔病灶,明显延长患者的生存期,并且可降低术后复发的可能。

专家共识12：  存在肝转移的结直肠癌患者,肝转移灶局部治疗可选择HAIC或TACE。存在腹膜转移的患者可行HIPEC,药物可选择5-FU、奥沙利铂、伊立替康、丝裂霉素、雷替曲塞和洛铂等。2  直肠癌

2.1  期直肠癌化疗期(T1-2N0M0)：  不需要辅助化疗。

专家共识13：  期直肠癌术后无需辅助化疗。

2.2  —期术前放化疗、全程新辅助治疗、新辅助化疗、辅助化疗。

2.2.1  术前放化疗：

2.2.2  全程新辅助治疗：

2.2.3  术前新辅助化疗：

2.2.4  术后辅助化疗：

专家共识14：  (1)—期患者首选术前新辅助同步放化疗,化疗方案推荐5-FU或卡培他滨。(2)对保肛存在困难或保肛意愿强烈者,可考虑术前给予更高强度的治疗方案,以追求更高的pCR率,化疗方案可选择mFOLFOX6、CAPEOX、mFOLFIRINOX、mXELIRI方案。(3)对于无法行放疗者,可在MDT指导下选择直接手术治疗或新辅助化疗后手术,化疗方案可选择mFOLFOX6或CAPEOX方案。(4)推荐基于ctDNA检测的MRD状态制定术后辅助化疗策略,辅助化疗方案参考结肠癌。

2.3  可手术/潜在可手术的期直肠癌

转移性的直肠癌患者应接受MDT评估。治疗前,首先进行直肠原发肿瘤局部复发风险分层。2.3.1  原发灶可切除,低中度复发风险：  对于原发灶及转移灶均可切除的低中度复发风险患者,建议术后化疗。

专家共识15：  (1)对于原发灶及转移灶均可切除者(低中度复发风险),建议术后辅助化疗,化疗方案可选择FOLFOX或CAPEOX方案。(2)对于原发灶可切除、转移灶不可切除者(低中度复发风险),建议全身化疗联合靶向药物后再评估,全身化疗可选择FOLFOX、FOLFIRI、CAPEOX或FOLFOXIRI方案,根据基因检测选择靶向药物。

2.3.2  原发灶可切除,高度及极高度复发风险：  对于原发灶及转移灶均可切除的高度及极高度复发风险患者,建议先行同步放化疗及全身化疗后再手术。

专家共识16：  (1)对于原发灶及转移灶均可切除者(高度及极高度复发风险),建议行同步放化疗及全身化疗后再手术,化疗方案可选择卡培他滨、5-FU或伊立替康+卡培他滨,全身化疗方案可参照期结肠癌化疗方案。(2)对于原发灶可切除、转移灶不可切除者(高度及极高度复发风险),建议全身化疗(方案参照期结肠癌化疗方案)后MDT评估可切除性。

2.3.3  原发灶不可切除

专家共识17：  (1)对于原发灶不可切除、转移灶可切除者,建议全身化疗(方案参照期结肠癌一线化疗方案)+同步放化疗(化疗方案可选择卡培他滨、5-FU或伊立替康+卡培他滨)后MDT评估可切除性。(2)对于原发灶、转移灶均不可切除者,建议全身化疗(方案参照期结肠癌一线化疗方案)+放疗。

2.3.4  术后复发直肠癌： 

(1)局部复发不伴远处转移的直肠癌。

专家共识18：  (1)可切除的局部复发不伴远处转移的直肠癌。未接受过放化疗的患者,同步放化疗(化疗方案可选择卡培他滨、5-FU或伊立替康+卡培他滨),然后手术±术后化疗(FOLFOX或CAPEOX方案)；不耐受手术者单纯放化疗。接受过放化疗的患者,直接手术±术后化疗(FOLFOX或CAPEOX方案)；不耐受手术者单纯化疗。(2)不可切除的局部复发不伴远处转移的直肠癌。既往接受过放化疗的患者,姑息性治疗(参照期结肠癌一线化疗方案)。既往未接受过放化疗的患者,同步放化疗。所有治疗后评估再次切除可能性。

(2)局部复发伴远处转移的直肠癌。

专家共识19：  局部复发伴远处转移的直肠癌参见转移性结肠癌的治疗原则。

2.4  期直肠癌姑息性化疗

专家共识20：  对于转移性或术后复发性直肠癌,经MDT团队评估为不可转化治疗或经转化治疗失败的患者,可予以姑息性化疗。治疗方案参见期结肠癌姑息性化疗专家共识9—11。

总之,在过去的20年里,化疗在术前新辅助治疗、术后辅助治疗以及联合靶向治疗等方面取得了令人鼓舞的进展。值得一提的是,免疫联合治疗以及双免治疗模式正在研究和开启之中。但是,化疗药的安全性和耐药性仍然制约着其在临床的广泛应用,如何优化用药方案、逆转耐药需要更深入的探索。随着转化医学和精准治疗的发展,化疗方案的不断优化,新型化疗药的开发和临床应用,以及与其他治疗方式的结合,将为改善结直肠癌治疗效果提供新的策略。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《结直肠癌化疗合理用药原则专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《中国医院用药评价与分析》2023年第9期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.10.11