《肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）与GALAD、类GALAD模型临床应用专家共识》（2023）要点

摘要： 原发性肝细胞肝癌（HCC）是常见的恶性肿瘤，中国每年约有50%的新发病例。改进肝癌风险人群高危预警和早筛、早诊策略，对提高肝癌患者5年生存率至关重要。建立科学且适合医疗机构和健康管理机构推广、应用的无创伤性血液检测技术是提升现有HCC诊断和随访有效性的关键途径之一。基于国内外相关指南、共识、文献和中国人群临床循证实践，中国康复医学会医学检验与康复专业委员会等机构共同制定《肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）与GALAD、类GALAD模型临床应用专家共识》，对肝癌三项[甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体百分比（AFP-L3%）、异常凝血酶原（DCP）]和基于肝癌三项的GALAD模型、类GALAD模型的临床意义、适用人群、检测技术、结果解读等提出建议，旨在提高肝癌三项无创检测临床应用的科学性、合理性和可操作性，最大程度地发挥其应用效能，助力提升中国肝癌人群高危预警和临床早诊能力，改善肝癌患者预后和生存质量。

原发性肝癌（PHC）是常见的恶性肿瘤，发病率居恶性肿瘤第6位，据全球癌症流行病学数据库（GLOBOCAN）估算，2020年全球PHC发病数为90.6万例，年龄标准化发病率为9.5/10万。PHC主要分为肝细胞肝癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理类型，其中HCC占所有PHC的93.0%。我国肿瘤登记中心数据显示，2016年肝癌发病例数和死亡例数分别为38.88万例和33.64万例，男性发病和死亡例数均约为女性的3倍。HCC高发于乙型肝炎、丙型肝炎和肝硬化人群。

过去数十年中，我国肝癌患者5年相对生存率从10.1%增加至12.1%，显著低于全国所有恶性肿瘤合计5年相对生存率（40.5%）。我国肝癌患者5年生存率低的关键原因在于高危人群预警和筛查不足，早期诊断率低，有70%～80%的患者在确诊时已处于中晚期，如果能够早期诊断，通过肝切除术和肝移植等方法治疗，可明显改善肝癌患者预后。近年来，血清学标志物甲胎蛋白（AFP）、甲胎蛋白异质体百分比（AFP-L3%）和异常凝血酶原[DCP；又称维生素K缺乏诱导蛋白（PIVKA-）]（简称肝癌三项）及其联合诊断模型GALAD、类GALAD（C-GALAD、C-GALAD、GALAD-C等）在肝癌患者健康管理中的价值已获得认可。但我国AFP-L3%和DCP临床开展时间相对较晚，对这2项指标及其临床应用的认识尚显不足。

1  肝癌三项的临床意义

1.1  AFP

AFP相关研究蓬勃开展，AFP逐渐成为辅助诊断HCC和胚胎肿瘤的重要标志物。目前，酶联免疫吸附试验（ELISA）、火箭电泳、荧光免疫检测法、（电）化学发光法、拉曼光谱法、电化学免疫传感器等多种技术被用于AFP检测。其中（电）化学发光法因反应时间短、敏感性高、特异性强、无放射性危害等优势被广泛应用于临床。超声检查联合AFP检测用于监测HCC时，AFP的临界值可设定为200 ng/mL。排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤和消化道肿瘤后，血清AFP≥400μg/L可高度提示肝癌。有Meta分析结果表明，单独超声检查诊断HCC的敏感性仅为45%[95%可信区间（CI）为30%～62%]，而超声检查联合AFP检测诊断HCC的敏感性为63%（95%CI为48%～75%）。然而，AFP在诊断小肝癌方面存在严严重不足。血清AFP是目前肝癌诊断和疗效监测常用且重要的指标，但其敏感性和特异性尚无法满足临床诊疗需求，亟需补充新的检测指标。

【共识要点1】  AFP是目前肝癌高危人群筛查和诊断、疗效监测常用且重要的指标，建议结合临界值进行科学解读，并注重高危人群AFP阴性时的补充检测。

1.2  甲胎蛋白异质体

【共识要点2】  AFP-L3%是AFP的重要补充，可用于鉴别AFP升高的性质（良性/恶性），结合不同的临界值，有助于早期筛查HCC、补充筛查小肝癌，对HCC进行辅助诊断、病程监测和预后判断。

1.3  DCP

【共识要点3】  血清DCP在HCC高危筛查、诊断和预后分层管理中发挥重要作用，推荐与AFP平行检测，以降低漏检率，建议作为AFP阴性HCC患者的随访指标。

2  肝癌三项互补性联合应用

AFP、AFP-L3%和DCP是诊断肝癌重要的血清学指标，需要指出的是，肝癌三项中单项指标的应用效率尚不能完全满足临床对于HCC诊断敏感性和特异性的要求，肝癌三项联合检测能弥补单个标志物的不足，显著提升临床诊断的敏感性和特异性，对提高肝癌患者5年生存率具有重要的临床意义。

2.1   AFP-L3%、DCP对于低水平AFP人群的检测意义

2.2   肝癌三项在PHC临床诊断和分层管理中的应用价值

【共识要点4】  AFP、AFP-L3%和DCP作为肝癌诊断的有效指标，建议联合检测。尤其对于AFP低水平的高危人群和肝癌患者，肝癌三项可有效弥补AFP单项检测的不足，不仅有助于高危人群良性、恶性肝病的鉴别诊断，提高早诊率，也可作为肝癌的临床分层和预后（复发、生存）管理的依据。

3  肝癌三项模型算法的应用

3.1   GALAD模型

3.2  类GALAD模型

【共识要点5】  GALAD、GALAD-C、C-GALAD等肝癌诊断模型基于性别、年龄和肝癌三项等定量检测进行综合量化评分，其辅助诊断、疗效判断和预后监测等性能优于单一血清学指标，数值量化评分更方便临床判读和动态应用。

4  肝癌三项检测的质量控制和参考区间

4.1  肝癌三项检测的质量控制

【共识要点6】  AFP、AFP-L3%和DCP目前已有NMPA批准的成熟的检测方法，各实验室可依据自身条件选择检测方法和检测系统，遵守国家卫生健康委临床检验中心和地区质量控制中心对于临床免疫学检测的规范要求，注重分析前、分析中、分析后全流程质量控制，并关注不同检测系统可能带来的结果差异。

4.2  GALAD模型、类GALAD模型应用的参考区间（临界值）

【共识要点7】  现阶段GALAD模型的临界值建议参考基于大型国际多中心队列研究并验证的临界值，也可采用基于中国人群研究的临界值，有条件时依据行业规范自建，并在实践中不断优化。类GALAD模型的临界值优选依据行业规范自建，也可在充分验证的基础上采用我国多中心研究的临界值。GALAD与类GALAD模型应用中还应注重模型评分的动态变化。

5  肝癌三项高危筛查适用人群和肝癌筛查的卫生经济学分析

【共识要点8】  每6个月进行AFP、AFP-L3%和DCP检测联合腹部超声检查用于肝癌高危人群的筛查具有成本效益，但仍需要更多的卫生经济学评估证据。

6  问题与展望

改进肝癌风险人群的发病预警、早诊策略，对提高肝癌患者5年生存率至关重要。科学建立肝癌筛查策略，尤其是推广适用于基层筛查的技术，是优化现有HCC诊断的有效途径。肝癌三项（AFP、AFP-L3%和DCP）相互补充，可有效检出肝癌，联合检测并应用模型算法，可有效提高早期肝癌的诊断率，并进行临床精准管理。近年来，基于我国人群数据的临床研究结果表明，GALAD、C-GALAD和C-GALAD肝癌诊断模型通过个体量化应用，进一步验证了联合检测和模型算法可显著改善单一血清学指标的诊断效能，但目前还存在以下问题：1）不同建模研究模型参数权重赋值不同，表现为不同研究团队算法模型的不同；2）模型的参考区间（临界值）有待进一步多中心、本土化研究来优化和验证；3）不同方法学肝癌三项检测值存在一定差异，一定程度上影响了模型的稳定性，未来应加强不同检测方法（系统）的标准化，并注重模型对应的方法学背景。多中心、大样本循证研究是未来优化并推广模型应用的重要途径。

基于血液免疫学检测的肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）和GALAD、类GALAD模型技术成熟、成本合理，设备和实验场地要求不高，具有个体化医疗特征，易于在具备免疫学检测服务能力的地区推广，有利于肝癌防治关口前移和诊疗、康复过程的精准全程管理。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《肝癌三项（AFP、AFP-L3%、DCP）与GALAD、类GALAD模型临床应用专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《检验医学》2023年第7期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.9.28