《肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023版）》要点

 

【摘要】  肝移植受者的长期存活和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症，甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为基础，但是CNI引起的肾脏毒性、神经毒性和促进肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后，近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。近年来使用以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）为基础的免疫抑制方案逐渐增多，国内外多部指南均对肝移植受者使用mTORi给出了指导意见。为了更好地为国内肝移植临床医师提供参考，中国器官移植发展基金会组织国内经验丰富的移植专家，结合已发表的国内外指南、共识和研究进展，经广泛征求意见，共同制订本专家共识。

 

肝移植是治疗终末期肝病最有效的方法。随着外科技术和免疫抑制药物的发展，肝移植受者和移植物生存率已显著提高。根据中国肝移植注册中心（CLTR）数据，2015至2021年我国共实施肝移植35 566例，公民逝世后器官捐献肝移植和活体肝移植受者术后1、3、5年生存率分别为83.7%、74.5%、68.9%和92.4%、89.3%、88.2%。肝移植受者的长期存活和生存质量很大程度上取决于术后中长期健康管理和免疫抑制方案。长期服用免疫抑制剂可导致受者出现肾损伤、代谢性疾病和新发恶性肿瘤等严重并发症，甚至增加肝癌肝移植术后肿瘤复发风险。目前肝移植受者常用的免疫抑制方案以钙调磷酸酶抑制剂（CNI）为基础，其中以他克莫司+吗替麦考酚酯（MMF）+ 泼尼松方案最为普遍。但是CNI引起的肾脏毒性、神经毒性和促进肿瘤复发等问题极大地影响了受者预后，近年来临床逐渐减少其用量并寻求替代药物。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂（mTORi）是一种三烯大环内酯类免疫抑制剂，主要通过特异性结合哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）并磷酸化下游靶蛋白，抑制白细胞介素（IL）-2诱导的T细胞蛋白和DNA合成，阻断T细胞由G1期至S期的进程，从而发挥其免疫抑制作用。除抑制T细胞增殖外，mTORi还可通过抑制树突状细胞成熟和促进调节性T细胞增殖，诱导受者免疫耐受，减少排斥反应的发生。此外，研究发现mTORi还能减轻CNI的肾脏毒性，有效抑制肿瘤细胞生长。因此，近年来使用以mTORi为基础的免疫抑制方案逐渐增多，国内外多部指南均对肝移植受者使用mTORi给出了指导意见。

1   mTORi在肝移植中的作用

1.1  免疫抑制作用

推荐意见1： 以mTORi为基础的免疫抑制方案是肝移植常用免疫抑制方案，不显著增加排斥反应、移植物失功或感染的发生率。

推荐说明：

1.2  肾功能保护作用

推荐意见2： 对于因CNI引起肾功能不全的肝移植受者，联合使用mTORi和低剂量CNI有助于降低AKI和CKD的发生率并显著改善肾功能。

推荐说明：

推荐意见3： 合并CKD的肝移植受者早期（肝移植术后3个月内）由CNI转换为mTORi后，肾功能改善效果要优于晚期（肝移植术后12个月后）转换的受者。

推荐说明：

1.3  抗肿瘤作用

1.3.1  预防HCC肝移植术后肿瘤复发  

推荐意见4： HCC肝移植术后肿瘤复发风险与CNI暴露呈剂量依赖性，因此HCC肝移植受者术后应避免大剂量CNI暴露。

推荐说明：

推荐意见5： HCC肝移植受者术后使用mTORi显著降低肿瘤复发风险，提高总体生存率。

推荐说明：

1.3.2   HCC肝移植术后肿瘤复发的治疗

推荐意见6： HCC肝移植受者肿瘤复发后应及早使用mTORi，同时减少或停用CNI。

推荐说明：

推荐意见7： mTORi联合TKI显著改善HCC肝移植术后肿瘤复发受者的预后，使用过程应严密观察药物不良反应。

推荐说明：

1.3.3  新发肿瘤的防治

推荐意见8： 存在新发肿瘤高危因素（酒精性肝硬化、炎症性肠病、病毒感染、术前肿瘤病史和癌前病变等）的肝移植受者，以mTORi为基础的免疫抑制方案具有降低新发肿瘤发生率、提高受者生存率的潜在作用。

推荐说明：

1.4  其他作用

推荐意见9： 对于丙型肝炎病毒（HCV）阳性、合并巨细胞病毒或多瘤病毒感染以及CNI诱导的神经毒性肝移植受者，转换为mTORi治疗有望延缓肝脏纤维化进展、降低病毒感染风险以及改善神经毒性症状。

推荐说明：

2   mTORi在肝移植中的应用

mTORi在肝移植术后的使用包括以下两种方法：（1）术后早期使用，即为初始治疗；（2）术后稳定期替换或联合其他免疫抑制剂，又称为转换治疗。

2.1  初始治疗

推荐意见10： 在新的循证医学证据出现前，谨慎选择在肝移植术后早期（≤30 d）初始使用mTORi。

推荐说明：

推荐意见11： 建议肝移植术后30d以上开始使用mTORi。如早期出现严重的CNI毒性反应，且无可用的替代方案时，也可在术后15d后开始使用mTORi并严密监测不良反应的发生。

推荐说明：

2.2  转换治疗

推荐意见12： 为了预防或改善CNI不良反应，降低HCC复发或新发肿瘤风险，可转换mTORi联合用药或单药维持治疗；由于mTORi与其他药物可能存在相互作用，在转换初期应注意监测血药浓度。

推荐说明：

2.3  单药维持治疗

推荐意见13： 在肝移植术后12个月内，谨慎使用mTORi单药维持治疗。

推荐说明：

3  mTORi推荐剂量和血药浓度监测

推荐意见14： 由于西罗莫司和依维莫司的分子结构和药理性质不完全相同，因此两种药物不能简单互换。

推荐说明：

3.1  西罗莫司推荐剂量和血药浓度谷值

推荐意见15： 

（1）低剂量CNI+西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为1～3 mg，维持剂量0.5～3mg/d，血药浓度谷值维持在4～8ng/mL；

（2）无CNI+西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为1～3mg，维持剂量0.5～3mg/d，血药浓度谷值维持在6～10ng/mL。推荐说明：

推荐意见16：  早期低剂量西罗莫司（血药浓度谷值维持在4～8ng/mL）治疗可显著改善肝移植受者肾功能，延长生存时间。

推荐说明：

3.2  依维莫司推荐剂量和血药浓度谷值

推荐意见17：  鉴于当前我国肝移植受者使用依维莫司的比例很低，国内各中心对适用于我国肝移植人群的依维莫司血药浓度谷值尚无统一认识，建议谨慎参考国外依维莫司的推荐剂量和血药浓度谷值，使用过程应根据受者免疫抑制状态和不良反应及时进行调整。

推荐说明：

3.3  mTORi浓度监测

推荐意见18：  根据西罗莫司和依维莫司不同的药物代谢动力学特点，合理选择血药浓度监测的时间和频率。

推荐说明：

4  mTORi的不良反应及应对措施

mTORi的药物不良反应主要包括血液系统改变（贫血13%、白细胞减少9%、血小板减少6%）、血脂代谢异常（7%～4 3%）、切口愈合不良（2.2%～15.0%）、口腔黏膜病变（2%～19%）、间质性肺炎（5%～7%）、蛋白尿（10%～36%）和生殖性腺损伤等，并且呈剂量依赖性，大多数药物不良反应在mTORi剂量减少或停药后可以改善。

4.1  血液系统改变

推荐意见19：  使用mTORi的受者应每1～3个月复查血常规，如果出现血液系统不良反应≥3级并排除消化道出血、感染、炎症、恶性肿瘤或营养不良等原因后，建议mTORi减量或停药。

推荐说明：

4.2  血脂代谢异常

推荐意见20： 当观察到接受mTORi治疗的肝移植受者血脂水平高于正常值上限时，应重视血脂监测和降脂治疗，必要时减量或停用mTORi。

推荐说明：

4.3  切口愈合不良

推荐意见21：  对于患有糖尿病、营养不良［体质指数（BMI）<20 kg/m²］和肥胖（BMI>35 kg/m²）的肝移植受者，应避免早期使用mTORi；如果受者存在手术并发症、局部感染或引起切口延迟愈合因素（如留置T管或其他外引流管），建议待切口或窦道完全愈合后再使用mTORi。

推荐说明：

4.4  口腔黏膜病变

推荐意见22：  mTORi相关性口腔黏膜病变通常在接受mTORi治疗1周左右出现，大多数不需要停药，早期局部治疗可有效减轻疼痛、促进愈合。如果出现≥2级不良反应，建议减量或停用mTORi。

推荐说明：

4.5  间质性肺炎

推荐意见23： 重视mTORi使用前肝移植受者肺功能评估，患有中重度肺纤维化或严重慢性阻塞性肺疾病的受者应避免使用mTORi。对使用期间明确诊断为间质性肺炎的受者，应定期行影像学和肺功能检查，根据症状严重程度分级处置。

推荐说明：

4.6  蛋白尿

推荐意见24： 接受mTORi治疗的肝移植受者应监测24h尿蛋白定量。轻度蛋白尿可通过控制饮食和口服药物治疗；如尿蛋白继续增加，考虑减量、停用mTORi或重新联合CNI治疗。

推荐说明：

4.7  生殖性腺损伤

推荐意见25： 对有生育计划的男性肝移植受者，应至少提前6周停用mTORi并调整免疫抑制方案。

推荐说明：

5  结语

mTORi从问世至今已有50余年，已逐渐发展成为兼具免疫抑制和抗肿瘤作用的多效应免疫调节剂，大量研究聚焦于mTORi能否为实体器官移植受者带来更多的生存获益。但关于mTORi（尤其是西罗莫司）应用于肝移植的具体适应证和治疗剂量仍需深入探究。如何制订科学的个体化用药方案仍需要大样本、多中心、随机对照研究等高级别的循证医学证据支持。此外，mTORi与抗肿瘤药物联用是否具有协同及增敏作用，对于HCC肝移植术后复发的受者具有较好的临床研究价值。有针对性开展相关应用研究，将进一步拓展mTORi在肝移植受者中的临床应用。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023版）》编写〕

（本共识刊登于《器官移植》2023年第x期。如欲全面详尽了解，请看全文）

2023.9.27