《基于分子指导的原发灶不明肿瘤临床诊治实践的中国专家共识（2023年版）》要点

   【摘要】  原发灶不明肿瘤（CUP）的诊断对其治疗及预后有重要意义。目前，常规病理诊断仅能确诊 20% 左右的CUP，分子溯源是诊断预后不良CUP的重要手段，但其临床检测标准和应用范围尚缺乏统一认识。中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会、重庆市医学会精准医疗与分子诊断分会和重庆抗癌协会肿瘤标志物专业委员会组织相关专家，结合国内临床实践，参考国内外文献，从CUP的概述、诊治现状、分子诊断的样本及技术选择、分子诊断的临床应用等方面进行评述，经专家组讨论并形成6条专家共识，为CUP的分子溯源诊断和临床应用提供参考，以促进其诊断技术发展。

  原发灶来源不明的转移性肿瘤发病机制和病理过程复杂，区别于常见原发性肿瘤，其肿瘤异质性大，多数患者因诊断不明缺乏有效的治疗手段而预后不良。近年来，分子检测技术在原发灶不明肿瘤（CUP）起源组织鉴定领域取得了显著进展，通过基因表达谱（GEP）、基因组和表观遗传分析等检测策略从分子角度解析CUP的发生和演变，为CUP患者的诊断和治疗提供了新思路。这些技术展现出广泛的临床应用潜力，为CUP起源组织鉴定带来了新方法。目前，分子检测应用于CUP诊断和治疗指导尚缺乏统一的临床检测标准和应用范围认识。

1  CUP概述

CUP是经临床、影像、病理和实验室指标等全面检查后仍难以从解剖学上确定原发灶部位的转移性肿瘤。CUP通常表现为全身广泛转移，具有侵袭性强的生物学特性和临床行为，常以淋巴结或非淋巴结肿块为临床首发表现。CUP是一组异质性肿瘤，肿瘤早期播散、侵袭性生长以及转移模式的不可预测性是其共同特征，大多数患者预后不良。CUP发病率为6/10 万～16/10万，占所有恶性肿瘤的2.3%～7.8%，是第八大常见肿瘤，死亡率位列第四。近年来，随着诊断技术，特别是基因检测技术和影像技术的进步，CUP发病率逐渐降低，且其发病率小于2%，但目前尚缺少基于我国人口的CUP发病率相关研究。

  专家共识1：  CUP是经临床、影像、病理和实验室指标等全面检查后仍难以从解剖学上确定原发灶部位的转移性肿瘤，CUP异质性高，临床表现多样，发病机制和病理过程相对复杂，相关理论模型研究仍在不断探索中。

2  CUP诊治现状

2.1  CUP诊断

CUP的诊断需要详细询问患者病史、家族史，仔细体格检查，尽可能发现提示原发灶的线索。

  组织病理学诊断是CUP诊断的金标准，若无法取得组织标本，细胞学蜡块加免疫组织化学（IHC）可作为其诊断依据。

  基于大多数原发和转移性肿瘤的蛋白表达谱存在一致性，IHC染色可提供肿瘤谱系、细胞类型和病理学诊断等信息，辅助确定 CUP 的组织学类型、原发灶来源等。

  专家共识2：  组织病理学诊断是CUP诊断的金标准。在无法取得满意的组织标本时，细胞学蜡块切片+IHC也可提供一定的病理诊断信息。在临床实践中，不能单独依赖发病部位和病理类型推测原发部位，需结合患者临床疾病表型、病理生理指标变化、影像学分析结果、分子诊断信息及肿瘤临床流行病学等多种因素，相互指导和印证以提高CUP诊断准确性。

2.2  CUP治疗策略

2.2.1  CUP外科治疗策略

2.2.2  CUP内科治疗策略

  专家共识3：  鼓励广泛开展基于分子肿瘤学专家组模式（MTB）的CUP临床诊疗实践，对于大多数预后不良型CUP患者而言，依据倾向性组织病理诊断而采取的经验性化疗，在传统上仍被认为是标准的一线治疗。病理学明确为预后良好亚型CUP的患者，充分评估其临床特征、病理特征后，可尝试对孤立或局限性病灶进行根治性切除，但临床获益尚未证实。

3  基于分子检测技术指导下的CUP诊治实践

  目前，应用于CUP患者的分子诊断策略主要有两种： 肿瘤起源确定的精准诊断以及肿瘤突变谱鉴定的治疗指导。

3.1  分子检测的样本要求及处理原则

  专家共识4：  基于手术切除或穿刺活检的肿瘤组织是CUP分子检测的主要检测样本。当转移性肿瘤组织样本难以获取或组织样本质控不合格时，体液样本也是研究CUP起源和分子特征的可行材料之一。转移至骨的CUP行分子检测时，尽量不使用需脱钙的骨组织；若无法避免，则使用EDTA脱钙处理的骨组织样本。

3.2  精准诊断：确定CUP起源组织

  专家共识5：  基于不同来源肿瘤GEP差异的分子检测是当前CUP分子溯源相对成熟的技术手段，倡导临床应用已获NMPA和FDA批准的商业化试剂，并建立融合组织病理诊断信息的标准化报告体系。基于基因突变谱、microRNA、DNA甲基化等多组学特征分析的CUP原发灶溯源检测技术正逐步成熟发展，有望进一步助推CUP精准诊断能力的提升。

3.3  指导治疗： 基于分子检测的靶向和免疫治疗

  专家共识6：  基于CUP患者起源组织的特异性治疗和基于基因组变异的靶向治疗的临床疗效需开展大规模前瞻性临床研究进一步探索。预后不良型CUP患者可能从ICI治疗中获益，TMB、MSI-H等泛肿瘤标志物具有一定应用价值。

3.4  CUP分子检测的应用优势与局限性

  CUP肿瘤异质性较高，常规病理学技术诊断存在肿瘤取材不足、标本固定对肿瘤抗原性的影响、观察者主观性差异、临床干扰因素多等局限，CUP的诊断比例不能完全满足临床需求。

4  总结与展望

本共识围绕CUP的概述、诊治现状、分子诊断的样本和技术选择、基于分子指导的CUP原发灶溯源和治疗指导临床实践展开阐述，基于国内外相关指南、文献证据进行总结，重点对分子诊断的样本和技术选择、基于分子指导的CUP原发灶溯源和治疗指导临床实践等进行规范和统一，为CUP的临床诊治提供借鉴和参考。

  从疾病研究角度，CUP作为一组具有复杂生物学特性的异质性转移性肿瘤，其异质性是由基因组，转录组和微环境等多种因素决定的。基于此，未来可整合多种潜在的生物标志物，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和免疫组学等生物标志物，对CUP的整个“景观”进行描述。此外，临床研究的开展需要重点关注诊断技术在肿瘤溯源能力中的灵敏度和特异性，基于肿瘤溯源或基因突变谱检测的治疗（化疗、靶向、免疫治疗）优势人群探索，以及具备上述性能的诊断技术在卫生经济学的普适性。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《基于分子指导的原发灶不明肿瘤临床诊治实践的中国专家共识（2023年版）》编写〕

（本共识刊登于《中国癌症防治杂志》2023年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                       2023.6.27