《中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2022）（简要版）》要点

 

胆道恶性肿瘤包括肝内胆管癌、肝外胆管癌及胆囊癌，约占所有消化道恶性肿瘤3%，近年来发病率呈上升趋势。50%的胆道恶性肿瘤病人在确诊时已为进展期，生存期＜1年。仅有10%左右的病人就诊时具有手术机会，术后1年内的转移复发率高达67%，5年生存率为5%～15%。

 

    第一部分 分子诊断篇

1  胆道肿瘤病理组织学分类

胆道恶性上皮性肿瘤构成了胆道恶性肿瘤的主要类型（表1），胆管腺癌或胆囊腺癌占主要部分。2019年WHO病理学分类标准中将胆囊及胆管系统腺瘤、囊腺瘤、乳头状瘤等良性肿瘤归于癌前病变。

2  胆道恶性肿瘤分子病理学研究进展

2.1  胆管系统不同区域起源上皮性肿瘤间的分子特征存在较显著差异

2.2  起源同区域的胆道恶性肿瘤之间分子特征存在差异

2.3  流行病学因素对胆道恶性肿瘤分子特征的影响

2.4  疾病进程对胆道恶性肿瘤分子特征产生的影响

3  胆道恶性肿瘤潜在治疗获益的分子靶点研究进展

截至2022-12-01，已有多个药物在我国获批应用于胆道恶性肿瘤或其他实体肿瘤的临床靶向治疗。胆道恶性肿瘤靶向治疗相关分子靶点变异频率及检测方法总结见表2。

4  胆道恶性肿瘤免疫治疗响应相关生物标记物

  目前，包括程序性死亡配体-1（PD-L1）蛋白表达、肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（dMMR）和微卫星不稳定性（MSI）等在内的多种生物标记物已被证实与实体肿瘤免疫治疗获益相关，在胆道恶性肿瘤方面也有多项研究评估免疫治疗相关分子标记物的报道。

4.1  MSI和dMMR

4.2  PD-L1表达

4.3  TMB

5  肿瘤高通量分子检测要点

按照我国《医疗机构临床基因扩增检验实验室管理办法》（卫办医政发〔2010〕194号），对我国境内肿瘤人群实施高通量基因测序的相关机构需通过省级卫生行政部门相应技术审核和登记备案后，方可开展肿瘤高通量基因测序工作。肿瘤高通量基因测序全流程管理每个环节，包括样本质控或质量保证、样本预处理、接头连接、预扩增、基因组合靶区的捕获、靶区纯化、扩增文库构建质控定量后行高通量基因测序等，均应有标准的操作规程和完整的操作记录。

  胆道恶性肿瘤基因突变检测样本应优先选用新鲜组织标本，也可选用甲醛固定-石蜡样本、血浆、胸腔积液、腹腔积液等。

  胆道恶性肿瘤高通量分子检测规范化流程主要包括初步分析、接头序列去除、引物序列去除、低质量序列去除、参照基因组序列比对、去重、插入或缺失重复比对、碱基质量得分校正、突变识别、注释、过滤后输出等步骤。

    肿瘤高通量分子检测数据有效深度应达到500倍以上。

    肿瘤高通量分子检测报告中，需注明病理学诊断信息（如胆道恶性肿瘤的组织部位、组织学类型等），肿瘤细胞的百分比和数量（适用时），其他影响样本质量的因素（如出血、坏死、是否强酸脱钙处理）等。

    推荐意见：  虽然目前通过目标基因序列捕获技术的高通量测序结果已能够为病人系统治疗提供更多的个体化分子信息和依据，但胆道恶性肿瘤分子特征尚未明确、得到广泛认可的分子分型尚未建立，因此未来还需借助单细胞测序、转录组学、蛋白组学、代谢组学等技术的深入研究，推动胆道恶性肿瘤从组织形态学分型转向能够真实反映肿瘤生物学特征本质的分子分型，实现胆道恶性肿瘤的精准诊疗。

总体而言，包括PD-L1表达、TMB、dMMR和MSI-H等多种生物标记物，已在预测胆道恶性肿瘤免疫治疗响应的临床应用价值得到初步证实。虽然dMMR/MSI-H在胆道恶性肿瘤在中国等东亚国家以及欧美等西方国家人群中发生率均极低，但鉴于dMMR/MSI-H胆道恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗的高响应率，依据dMMR/MSI-H指导进展期或复发性胆道恶性肿瘤后线治疗具有可推荐性。需要注意的是，MSI的发生可能存在种族间差异，因此，中国胆道恶性肿瘤人群MSI检测位点选择还需进一步获得相关大样本临床数据结论的支持。PD-L1表达对胆道恶性肿瘤治疗响应的预测价值，仍有待更多数据来证实，检测和评分系统也需进一步统一标准。中国胆道恶性肿瘤人群TMB-H的具体阈值和统一标准的制定是限制目前TMB诊断成为中国胆道恶性肿瘤人群临床应用依据的瓶颈，也有待于基于大样本研究结果进一步明确。

标准化的样本收集和制备、检测资质合格的机构、标准操作规程完善的实验室、规范化的检测流程、完备的数据质量控制及审核机制是确保肿瘤高通量分子检测结果客观、真实的重要前提。需要强调，不应将肿瘤高通量基因或蛋白等分子检测结果作为病人诊疗方案的唯一决策依据，肿瘤分子检测报告只应对检测结果作出详尽、客观、平实的描述，主治医师需要综合病人临床症状、病程发展特点、影像学、实验室检查以及分子检测结果等临床信息，综合考量并个体化制订治疗方案。

第二部分  靶向治疗篇

1  局部晚期或转移性或不可切除肝内胆管癌，携带FGFR2基因融合或重排

    佩米替尼（pemigatinib）（1B类推荐）。

用药方案： 口服，每次13.5mg，每日1次，连续服用14d后停药7d、共21d为1个疗程周期；持续治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的药物毒性反应停药。

药物不良反应：

用药注意事项：

2  携带IDH1基因突变的不可切除肝内胆管癌

    艾伏尼布（ivosidenib）（1A类推荐）。

用药方案： 口服，每次500mg，每日1次；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应则停药。

药物不良反应：

用药注意事项：

3  携带BRAF基因突变的不可切除胆道恶性肿瘤

达拉非尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）（1C类推荐）。

用药方案： （1）达拉非尼，口服，每次150mg，每日2次（间隔12h）；（2）曲美替尼，口服，每次2mg，每日1次，饭前至少1h或饭后至少2h服用。持续用药，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。

药物不良反应：

用药注意事项：

4  携带RET基因融合的局部晚期或转移性或不可切除胆道恶性肿瘤

4.1  普拉替尼（pralsetinib，BLU-667）（1C类推荐）

用药方案： 口服，每次400mg，每日1次；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应停药。

药物不良反应：

用药注意事项：

4.2  塞普替尼（selpercatinib）（1C类推荐）

用药方案： 口服。成人和12岁以上儿童病人根据体重给予对应药物剂量：体重＜50kg，每次120mg，每日2次；体重≥50kg，每次120mg，每日2次；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。

药物不良反应：

用药注意事项：

5  携带NTRK基因融合的不可切除胆道恶性肿瘤

5.1  拉罗替尼（larotrectinib）（1A类推荐）

用药方案： 口服，每次100mg，每日2次；持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应。

药物不良反应：

用药注意事项：

5.2  恩曲替尼（entrectinib）（1A类推荐）

用药方案： 口服。成人每次600mg，每日1次，持续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性反应；12～18岁的儿童及青少年，根据体表面积（BSA）计算用药剂量：BSA＞1.50m²，口服，每次600mg，每日1次；BSA 1.11～1.50m²，口服，每次500mg，每日1次；BSA 0.91～1.10m²，口服，每次400mg，每日1次。直至疾病进展或产生不可接受的毒性。

药物不良反应：

用药注意事项：

6  携带HER2基因扩增或过表达的不可切除胆道恶性肿瘤

曲妥珠单抗（trastuzumab）+帕妥珠单抗（pertuzumab）（2C类推荐）。

用药方案： 由专科医师参考药物使用说明书制订，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。

推荐意见：  基于FGFR抑制剂在肝内胆管癌二线治疗中显示出较高的响应率和生存获益前景，本指南推荐佩米替尼可作为局部晚期或转移性或不可切除的FGFR2融合阳性肝内胆管癌二线系统治疗方案。FGFR2 融合阳性的肝内胆管癌具有肿瘤恶性程度相对较低、病人总体预后较好的生物学背景，因此在目前评估FGFR2融合或重排病人接受 FGFR 抑制剂对比吉西他滨联合顺铂（GC方案）化疗整体效果的期临床试验尚未完成时，不应否定吉西他滨联合顺铂（GC方案）治疗肝内胆管癌病人一线化疗方案的临床价值。现阶段上述FGFR抑制剂应用于肝内胆管癌临床治疗中，需要密切注意FGFR抑制剂带来的不良事件，其中高磷血症、疲劳和口腔炎最为多见，也可出现眼干燥症、结膜炎和罕见的浆液性视网膜脱离等眼部毒性表现不良事件，临床医师应对病人用药作出详细指导，并密切观察用药相关毒性和不良反应。

目前IDH1抑制剂在携带IDH1基因突变的肝内胆管癌中展现出良好的应用前景，本指南推荐艾伏尼布可作为IDH1突变型肝内胆管癌的二线治疗方案。临床研究观察到IDH1抑制剂艾伏尼布可能存在耐药现象，其机制可能与IDH1或IDH2获得性耐药突变产生异构体阻断艾伏尼布与其结合位点的结合有关，但目前案例较少，还需要进一步明确耐药发生频率并探明其相关机制。如上述机制在其他肿瘤研究中得到证实，未来胆道恶性肿瘤相关临床试验设计中，不应忽视在临床前研究中开展 IDH1、IDH2-异构体特异性抑制剂和IDH1、IDH2双抑制剂活性评估工作。

对携带BRAF基因突变且一线化疗失败的胆道恶性肿瘤病人，目前除达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准及美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐外，其他BRAF基因突变抑制剂单药或联合用药方案需要更多的研究证据支持。

目前，RET抑制剂在美国FDA和中国国家药品监督管理局（NMPA）尚未取得胆道恶性肿瘤或含胆管癌的实体瘤的适应证。根据2022年版NCCN指南推荐意见，对初始治疗或一线治疗失败且 RET 基因融合阳性的晚期胆道恶性肿瘤成年病人，可以开展探索性普拉替尼、塞普替尼临床治疗。本指南亦认为上述治疗方案具有临床意义。

胆道恶性肿瘤中发生NTRK基因融合的病例总体比例较低。采用DNA联合RNA的高通量测序方案有助于提高

NTRK融合基因的检出率。基于NTRK抑制剂在实体瘤中显示出较高的响应率和生存获益，以及拉罗替尼和恩曲替尼在中国已获批临床应用于NTRK融合阳性局部晚期或转移性实体瘤病人，本指南推荐NTRK基因融合阳性的胆道恶性肿瘤病人可采用NTRK抑制剂治疗方案。

虽然曲妥珠单抗在HER过表达进展期乳腺癌和胃癌中均体现出良好的治疗价值，但检索ClinicalTrials.gov注册项目，截至2022年12月共10项曲妥珠单抗治疗胆囊癌或胆管癌的临床注册研究均未取得重大突破，表明不同肿瘤组织学背景可能是影响曲妥珠单抗靶向治疗胆道恶性肿瘤疗效的关键性因素。HERB试验的阶段性结果，初步展现出抗体偶联药物在治疗携带HER2基因扩增或过表达的局部晚期或转移性或不可切除胆囊癌和肝外胆管癌方面具有临床探索性治疗价值。基于相关研究进展，本指南建议，目前HER2抑制剂应限于胆道恶性肿瘤一线化疗失败后的后线探索性临床研究。

第三部分 免疫治疗篇

1  免疫检查点抑制剂单药治疗方案

  根据ClinicalTrials注册研究 NCT02628067（KEY-NOTE-158试验）结果，推荐帕博利珠单抗（pembrolizum-ab）单药治疗作为dMMR或MSI-H、不可切除或进展期胆道恶性肿瘤一线治疗方案（1A类推荐）。由专科医师参考药物使用说明书制订用药方案，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。 根据ClinicalTrials注册 研究NCT02829918结果，推荐对于PD-L1表达阳性的不可切除或进展期、经一线治疗失败的胆道恶性肿瘤，可探索性进行纳武利尤单抗（nivolumab）单药方案治疗（2A类推荐）。用药方案：由专科医师参考药物使用说明书制订，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。

2  免疫检查点抑制剂联合化疗方案

  根据 ClinicalTrials 注册研究 NCT03875235（TOPAZ-1试验）结果，推荐度伐利尤单抗（durvalumab）联合吉西他滨+顺铂（GC方案）作为不可切除或进展期胆道恶性肿瘤一线治疗方案（1A类推荐）。由专科医师参考药物使用说明书制订用药方案，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。

3  免疫检查点抑制剂联合泛靶点、血管生成抑制剂治疗方案

  根据ClinicalTrials注册研究NCT03797326（LEAP-005试验）结果和ClinicalTrials注册研究NCT03895970 结果，推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼（lenvatinib）可作为不可切除或进展期胆道恶性肿瘤后线探索性治疗方案（1C类推荐）。由专科医师参考药物使用说明书制订用药方案，并在具有肿瘤专科治疗资质的医疗机构内执行。

4  其他已公开报道阶段性临床研究结果的治疗方案

4.1  免疫检查点抑制剂联合化疗治疗方案

4.2  免疫检查点抑制剂联合泛靶点血管生成抑制剂治疗方案

4.3  免疫检查点抑制剂联合单靶点抑制剂治疗方案

4.4  免疫检查点抑制剂联合靶向药物及化疗方案

4.5  双免疫检查点抑制剂联合方案

推荐意见：  以免疫检查点抑制剂为基础的联合治疗方案极有希望成为未来不可切除、复发性胆道恶性肿瘤一线治疗方案，不同作用机制双免疫检查点抑制剂联合方案也显示出较好的协同治疗效应，但目前在临床应用中仍需关注以下关键问题。

基于相关临床研究进展，帕博利珠单抗单药治疗dMMR或MSI-H病人的方案，以及度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂化疗（GC方案）的治疗方案，已成为胆道恶性肿瘤一线免疫核心治疗方案。部分在研的免疫治疗方案的阶段性数据报道虽体现出临床潜在应用价值，但多为单中心或小样本研究，需开展更多的大样本、高质量、前瞻性随机对照试验以进一步明确其治疗效果和安全性。

随着对胆道恶性肿瘤分子特征的深入了解，针对不同人群和亚型胆道恶性肿瘤病人制订更为明确的个体化治疗方案，是未来免疫治疗的关键。与之对应，筛选精准、可靠的免疫治疗效应生物标记物已是亟待解决的问题。      

虽然多项相关、期临床试验已证明免疫联合、双免疫检查点抑制剂治疗方案的安全性较高，但免疫检查点抑制剂相关不良事件可能涉及身体的任何器官或系统，其中胃肠道、皮肤、肝、内分泌和肺较为常见。胆道恶性肿瘤病人肝功能多处于不同程度的异常状态，因此更需密切关注免疫检查点抑制剂不良事件风险。在制订免疫检查点抑制剂治疗方案时，临床医师应首先对病人的心脏、肺脏、甲状腺等功能及自身免疫状态作出评估。当排除免疫治疗潜在高风险后，应对病人和家属护理人员进行免疫治疗信息教育，包括有关免疫治疗、其作用机制和临床可能发生的不良事件等重要信息。在治疗过程中，临床医师需始终高度警惕，病人发生的任何器官或系统变化均有可能与免疫检查点抑制剂治疗有关，并及时采取有效的处理措施。具体处理措施，建议参照美国临床肿瘤学会《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》或中国临床肿瘤学会《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（2021版）》执行。

指南纳入研究信息及数据收集方案说明：

〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南（2022）（简要版）》编写〕

（本指南刊登于《中国实用外科杂志》2023年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

              2023.6.27