《基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2022年版）》要点

 

［摘要］ 溶瘤病毒作为一种新型肿瘤免疫制剂，近年来在肿瘤基础和临床研究中不断取得突破，有望在未来肿瘤免疫治疗领域发挥重要作用。目前全球共有4种溶瘤病毒药物获批上市，其中重组5型腺病毒注射液（H101）是中国目前唯一获得批准的溶瘤病毒药物。为进一步规范溶瘤病毒肿瘤临床研究实践，完善肿瘤免疫治疗临床应用，本共识基于《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）》，采用循证医学方法，从聚焦国内外已获批上市的溶瘤病毒药物的适应证指导范围，围绕目前尚未获批适应证但已有较高循证医学证据的溶瘤病毒临床研究结果，展望未来溶瘤病毒药物的研究发展趋势，阐明溶瘤病毒药物（主要是基因重组溶瘤腺病毒）的具体使用方法，探讨随访与疗效评估新型模式等多个方面内容，在文献检索的基础上，进行质量等级评价、证据综合，并采用德尔菲问卷调查法，对目前基因重组溶瘤腺病毒肿瘤临床应用过程中所共同关注的应用场景、抗病毒合并用药、基因检测等具体问题和热点，通过多学科专家会议讨论、问卷调查等形式，经过4次逾12个不同城市、58家医院共计86名专家意见的调查汇总、归纳梳理和总结，依托中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会及上海市抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会，形成了《基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2022年版）》，以期为未来溶瘤病毒临床和基础研究探索、肿瘤一线医务人员临床实践、各级肿瘤免疫治疗医政管理等提供证据借鉴和规范依据，并为后续的相关行业指南制定奠定基础。

 

溶瘤病毒是一类天然或经基因改造的病毒，其特点是能选择性地感染并杀伤肿瘤细胞，而对正常细胞损伤较小。这类病毒主要通过直接裂解肿瘤细胞和间接增强宿主抗肿瘤免疫从而发挥抗肿瘤作用。研究表明，溶瘤病毒可感染和破坏肿瘤血管系统，减少流向肿瘤细胞的血流，最终导致肿瘤细胞缺氧死亡。除了天然的溶瘤作用外，溶瘤病毒还可以通过进一步的体外人工修饰来提高肿瘤趋向性，降低不良反应，增强疗效。溶瘤病毒在多项临床研究中得到验证，可使不同肿瘤类型、不同进展阶段，甚至转移性和无法治愈的肿瘤患者临床获益；与此同时，溶瘤病毒与化疗、放疗及其他免疫治疗等联合应用时，展现出协同增效的作用，使原来对免疫检查点抑（ICI）等免疫治疗药物反应欠佳的瘤种也变得敏感。2005年，中国国家药品监督管理局批准重组人5型腺病毒注射液（H101）联合化疗用于晚期鼻咽癌的治疗。

1  共识的制定方法

2  结果

2.1  问卷收集情况

2.2  共识达成情况

2.2.1  基因重组溶瘤腺病毒的适用范围

2.2.1.1  H101与鼻咽癌

对于无法切除或术后复发转移的鼻咽癌患者，初始治疗可选择H101瘤内注射联合顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）（强推荐）。

2.2.1.2  H101与肝细胞癌（HCC）

对于无法切除、Child-Pugh肝功能分级为A或B级、无肝外转移的HCC患者，初始治疗可考虑肝动脉注射H101联合经动脉化疗栓塞（TACE）（推荐）。

2.2.2  国外已获批上市溶瘤病毒及其适应证

2.2.2.1  T-VEC与黑色素瘤

对于无法切除的期黑色素瘤，初始治疗可选择病灶内注射T-VEC（强推荐）；

对于不可切除、BRAF野生型、b～期黑色素瘤，二线或后续治疗可考虑伊匹单抗联合病灶内注射T-VEC（强推荐）。

2.2.2.2  G47与胶质母细胞瘤

对于有残余肿瘤或复发的恶性胶质母细胞瘤患者，可考虑颅内注射单纯疱疹病毒G47（强推荐）。

2.2.3  溶瘤病毒药物未来的发展趋势

2.2.3.1  溶瘤病毒与其他疗法联合抗肿瘤

溶瘤病毒与化疗、放疗、靶向治疗和（或）免疫治疗联合可能具有协同抗肿瘤效益，在恶性肿瘤中，尤其在难治性肿瘤患者中具有较大潜力，建议开展注册临床研究以拓展溶瘤病毒的治疗模式（强推荐）； 不同疗法的组合方式、适用患者的选择标准、给药剂量、给药顺序及时间间隔等均可能影响溶瘤病毒的抗肿瘤活性，建议开展注册研究来深入探讨这些问题（强推荐）。

2.2.3.2  适合开展溶瘤病毒临床研究的瘤种

肝转移癌： 临床前研究及早期临床试验证实溶瘤病毒疗法在结直肠癌肝转移的患者中的安全性良好，且表现出初步的抗肿瘤活性，建议进一步开展临床研究以拓展溶瘤病毒在肝转移癌患者中的适应证（强推荐）；

胶质瘤： 溶瘤病毒疗法治疗恶性胶质瘤的安全性已得到大量临床前及早期临床试验证实，建议开展注册研究以进一步验证溶瘤病毒疗法在恶性胶质瘤患者中的抗肿瘤效果（强推荐）；

恶性胸腹腔积液： 溶瘤病毒疗法在恶性胸腹腔积液患者中的治疗潜力已在一些动物研究及临床研究中得到证实，建议开展大样本、高质量的临床研究以拓展溶瘤病毒在恶性胸腹腔积液患者中的适应证（强推荐）；

胰腺癌：  溶瘤病毒疗法在胰腺癌患者中具有良好的安全性和疗效，建议开展大样本、高质量的临床研究以拓展溶瘤病毒在胰腺癌患者中的适应证（强推荐）；

MPM：  鉴于溶瘤病毒胸腔注射的可操作性及其在MPM中表现出的抗肿瘤潜力，建议在MPM尤其是CDKN2A纯合缺失的患者中开展溶瘤病毒治疗研究（强推荐）；

子宫颈癌： 溶瘤病毒可特异性杀伤子宫颈癌细胞，也可以作为一个或多个治疗基因的载体，增强抗肿瘤效果，或与放疗等常规疗法协同抗肿瘤，溶瘤病毒可能是未来治疗子宫颈癌的新型疗法，建议在对现有治疗模式耐药的子宫颈癌患者中开展溶瘤病毒相关临床研究（强推荐）。

2.2.4  基因重组溶瘤腺病毒的使用方法

2.2.4.1  适用人群

使用基因重组溶瘤腺病毒之前，建议对患者的以下情况进行评估：

一般情况评估：  年龄、体能状态评分、是否处于妊娠期或哺乳期、重要脏器功能；

病史评估：  有无恶性血液系统疾病、有无同类生物制剂过敏史、有无免疫缺陷或免疫功能低下、有无未经控制的活动性感染；

用药史评估：  过去4周是否使用过抗病毒药物、免疫抑制剂或肾上腺糖皮质激素类药物；

既往治疗方案评估：是否接受过其他抗肿瘤治疗，如手术、放疗、化疗及生物治疗等；

影像学评估：病灶数量、大小、位置、有无转移等（推荐）。

计划应用基因重组溶瘤腺病毒治疗的患者应至少满足以下要求：  经影像学、细胞学或病理组织学检查确诊为恶性肿瘤；年龄18～75岁； 肝肾功能良好； 体力状况0～2级［世界卫生组织（WHO）分级］；无明显骨髓抑制；签署知情同意书（推荐）。

2.2.4.2  慎用或禁用人群

以下情况应慎用或禁用基因重组溶瘤腺病毒类药物：

有同类生物制剂过敏史者禁用；

有未经控制的活动性感染者禁用；正在使用抗病毒药物或大剂量肾上腺糖皮质激素类药物者慎用；

恶性血液系统疾病者慎用；

免疫缺陷和免疫抑制者慎用；

哺乳、妊娠期妇女禁用（强推荐）。

目前尚无证据表明抗病毒药物与基因重组溶瘤腺病毒药物有任何潜在的相互作用，对于计划使用H101治疗的HCC患者，经临床获益和安全性预后评估后可慎重继续使用抗病毒药物（恩替卡韦、拉米夫定和阿德福韦酯）（强推荐）。

2.2.4.3  溶瘤病毒的给药途径

溶瘤病毒的给药途径包括瘤内注射、静脉注射、肝动脉注射、胸腹腔内注射等，其中瘤内注射与静脉注射各有利弊，但目前获批上市的多为瘤内和局部注射，临床医师应根据病毒类型、肿瘤部位、治疗目的及安全性评估，选择合适的给药途径（强推荐）；

在充分考虑溶瘤病毒药物的可及性、安全性、有效性及操作可行性后，也可考虑通过临床研究的方式，以其他途径给药，如肝动脉注射、胸腹腔内注射（强推荐）。

瘤内注射操作说明：

2.2.4.4  基因重组溶瘤腺病毒的使用方法

建议根据肿瘤体积大小及病灶数量决定H101的剂量（强推荐）。

2.2.4.5  储存、运输和防护方法

溶瘤病毒应低温储存和运输，其中H101的储存和运输温度为-20（强推荐）。

给药前应先将溶瘤病毒药物置于室温下解冻，直至药物转化为液态。使用过程中应避免反复冻融或在室温下放置过久而导致药效下降（强推荐）。

使用溶瘤病毒前，应对患者及其家属以及相关医护人员进行药物使用说明及防护知识教育（强推荐）。

医护人员及其家属、孕妇和新生儿应避免直接接触患者的病灶注射处、敷料或体液；免疫功能低下或处于妊娠期的医护人员应避免制备或注射溶瘤病毒；患者应避免触碰或抓挠注射部位及其封闭敷料（强推荐）。

在制备和注射溶瘤病毒时，医护人员应穿戴个人防护装备（如工作服、安全眼镜、口罩和手套），避免溶瘤病毒药物接触到皮肤、眼睛和黏膜，若溅入眼睛或黏膜，应立即使用清水反复冲洗；若接触皮肤或被针头刺伤，应立即用75%乙醇溶液擦拭，再用清水彻底清洗（强推荐）。

建议将所有可能接触过溶瘤病毒药物的材料（如药瓶、注射器、手套、口罩、敷料）作为生物危险废物进行处置（强推荐）。

2.2.4.6  不良反应的管理

建议参考美国国立癌症研究所（NCI）发布的常见不良反应术语评定标准（CTCAE）6.0版对基因重组溶瘤腺病毒相关不良反应进行评价和分级（强推荐）。

对于1或2级不良反应，建议对症处理，并继续使用基因重组溶瘤腺病毒治疗，同时密切监测疾病严重程度的变化（强推荐）。

对于3级及以上不良反应，建议紧急对症处理，并停止基因重组溶瘤腺病毒治疗（强推荐）。

2.2.5  随访与疗效评估

对于使用H101治疗的鼻咽癌患者，建议在治疗后的4～6周时进行复查评估，随后根据情况可间隔1～ 3个月复查（强推荐）。

对于使用H101治疗的鼻咽癌患者，建议随访以下内容： 纤维鼻咽镜或鼻内镜评估、注射部位的计算机体层成像（CT）或磁共振成像（MRI）、转移部位的B超、脏器功能（包括肾功能、听力、甲状腺功能）、免疫功能、口腔科检查。其他检查还包括心脏、眼部、关节损害和其他晚期不良反应如继发的恶性肿瘤等相关检查（强推荐）。

对于使用H101治疗的HCC患者，建议在治疗后的4～6周时进行复查评估，随后根据情况可间隔1～3个月随访1次（强推荐）。

对于使用H101治疗的HCC患者，建议随访以下内容：甲胎蛋白、肝肾功能检测、影像学检查（注射部位的CT或MRI，也可视情况进行胸部X线、腹部超声、肝脏超声造影或肿瘤负荷评分）（强推荐）。

对于采取局部注射溶瘤病毒的患者，建议同时评估注射病灶和非注射病灶（强推荐）。

3  讨论

本共识围绕基因重组溶瘤腺病毒的适用范围、使用方法、随访与疗效评估、溶瘤病毒临床研究发展趋势等多个方面开展了多次德尔菲问卷调查，参与专家来自全国各个地区，大多数专家为博士学历（80.2%）或来自三甲医院（95.3%），在肿瘤、介入、放疗等领域具有一定的代表性和权威性。在纳入调查的47条陈述中，删除的陈述为8个，强推荐的陈述为31个，推荐的陈述为3个，未达成共识的陈述共5个（附录A）。

删除的陈述包括H101与T-VEC的常见不良反应以及3～4级不良反应。专家认为，溶瘤病毒的不良反应属于客观存在的现象，不适合用投票方式决定。此外，考虑到药物可及性，本共识删去了《溶瘤病毒治疗恶性肿瘤临床应用上海专家共识（2021年版）》中T-VEC使用方法相关的陈述。

  强推荐的陈述中，包括已获批上市的溶瘤病毒药物及其适应证的建议，这些建议得到多数受访专家同意的原因主要是基于相关循证医学证据级别较高，均有1c级证据支持。此外，强推荐的陈述还包括溶瘤病毒与其他疗法联用及其在结直肠癌肝转移、胶质瘤、胸腹腔积液、胰腺癌、MPM和子宫颈癌中的临床研究发展趋势，以及基因重组溶瘤腺病毒的储存、解冻、输注前后注意事项、不良反应的处理、随访与疗效评估的建议。值得关注的是，尽管H101说明书中将正在使用抗病毒药物列为H101的禁忌证，但考虑到目前尚无充分证据表明抗病毒药物与基因重组溶瘤腺病毒具有潜在的相互作用，97%的专家一致认为：对于计划使用H101治疗的HCC患者，经临床获益和安全性预后评估后可慎重继续使用抗病毒药物（恩替卡韦、拉米夫定和阿德福韦酯）。

  推荐的陈述中，88.4%的受访专家同意：对于无法切除、Child-Pugh肝功能分级为A或B级、无肝外转移的HCC患者，初始治疗可考虑肝动脉注射H101联合TACE；9.3%的受访专家表示不确定，主要原因是需要有更高质量的循证医学证据支持；还有2.3%的专家表示不同意，其中多数专家对初始治疗提出异议，有的专家建议在TACE治疗后PD时使用，有的专家则建议晚期肝癌患者使用，还有专家对肝动脉注射的疗效和安全性提出质疑。

  目前p53与E1B-55K缺陷型腺病毒的关系为关注热点。在使用基因重组溶瘤腺病毒治疗之前是否需要进行基因检测，受访专家对此尚未达成共识。

4  总结与展望

随着溶瘤病毒产品H101、T-VEC、G47的相继获批上市以及联合疗法的发掘，溶瘤病毒在肿瘤治疗中发挥的作用日益突出，有望成为继传统化疗、靶向治疗后的突破性免疫治疗方法之一。截至2021年11月，在ClinicTrial.gov上注册的溶瘤病毒相关临床研究已达199个，其中期临床试验仅7个，除了本共识中提到的恶性肿瘤，溶瘤病毒在其他肿瘤，如非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等患者中应用的研究也正在开展中；在众多联合治疗策略中，与其他免疫疗法联合抗肿瘤是溶瘤病毒颇受推崇的组合疗法之一（附录B）。虽然已进行了大量有关溶瘤病毒的基础和临床研究，但当前可用于临床治疗的溶瘤病毒类药物为数不多，远不能满足实际的临床需求，此外，溶瘤病毒与其他药物联合用药的疗效与安全性、给药顺序、时间间隔以及溶瘤病毒的最佳给药途径等问题仍未得到很好的解答。未来除了开展更多高质量临床试验以进一步扩展溶瘤病毒的适应证外，还应继续研发更加有效的溶瘤病毒药物，并探索溶瘤病毒与其他药物的联合治疗策略，从而更好地完善溶瘤病毒治疗方案，改善肿瘤患者的预后。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《基因重组溶瘤腺病毒治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识（2022年版）》编写〕

（本共识刊登于《中国癌症杂志》2023年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

          2023.6.21