《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》（2023）要点

 近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗选择，但EGFR-TKI耐药是难以避免的临床和科学难题，尤其以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关注。第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，基于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。 对于三代EGFR-TKI耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效有限，远不能满足临床需求。 因此， 重庆市肺癌精准治疗协 作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR突变晚期 NSCLC 患者的生存及生活质量。

NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。 伴随着EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI凸显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR 突变晚期患者一线以及经一／ 二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。如何克服耐药，已成为第三代EGFR-TKI在临床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。 梳理盘点第三代EGFR-TKI的耐药机制，依据现有临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-TKI耐药后的临床诊疗提供参考。

一、文献评价方法学

二、耐药评估及机制探索

EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酪氨酸激酶区域发生的突变，其中第19号外显子的非移码缺失突变和21号外显子的L858R错义突变为常见突变，约占EGFR突变的85％～90％，其余10％～15％的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、 S768I及20号外显子插入突变等。EGFR-TKI主要通过与EGFR酪氨酸激酶区域的三磷酸腺苷（ATP）竞争性结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。 当患者经EGFR-TKI治疗前后发生EGFR基因其他位点的二次突变或EGFR旁路激活等情况时，均可导致对EGFR-TKI 治疗耐药。

（一） 耐药评估

1. 影像学检查：

2. 肿瘤标志物检查：

3. 循环肿瘤DNA：

共识：  对三代EGFR-TKI耐药评估时，推荐对已知或高危疾病部位进行CT检查来评估疾病进展，脑部增强 MRI来排除脑转移；血清学肿瘤标志物如CEA、SCCA和CYFRA21-1等可用于辅助评估疾病进展，NSE和ProGPP可用于辅助评估NSCLC是否发生SCLC转化；ctDNA或CTC动态监测可辅助提前预判 NSCLC 进展可能 （共识级别：１A）。

（二）耐药机制

EGFR-TKI耐药分为原发性耐药和获得性耐药，两者耐药机制包括： EGFR依赖性耐药、由EGFR旁路或下游信号通路激活导致的非EGFR依赖性耐药，以及组织学或表型转化，还有一部分患者耐药机制未知。

1. 原发性耐药：

2. 获得性耐药：

（1）EGFR依赖性耐药：

（2）C797X突变：

（3） 其他EGFR依赖性突变：

（4）EGFR 扩增：

（5）非EGFR依赖性耐药

1）平行旁路激活途径

2）下游信号通路激活

3）细胞周期相关基因变异

共识２：  原发性耐药主要与治疗初始已存在对TKI治疗不敏感的其他EGFR突变或相关信号通路激活等有关，二代测序能够鉴别这些分子异常，从而有助于判断肿瘤潜在耐药分子机制（共识级别：１A，见表２、３）。

共识３：  获得性耐药在第三代EGFR-TKI一线和二线治疗后均可发生，两者耐药谱有所差异，主要包括EGFR依赖性、非EGFR依赖性、组织学及表型转化及未知耐药机制。 其中，C797X突变是最主要的EGFR依赖性耐药机制，而MET扩增是最主要的非EGFR依赖性耐药机制（共识级别：１A）。

三、耐药后检测

共识４：  对于第三代EGFR-TKI治疗耐药后广泛进展的患者，强烈推荐使用一种或多种方法联合进行广谱分子检测，以明确耐药机制；首选组织样本进行检测，组织样本不可及时可采用外周血ctDNA或其他体液样本作为补充。 除了分子检测之外，建议同步行组织活检以排除SCLC等组织学转化（共识级别：１A）。

四、耐药后处理策略

（一）寡进展

寡进展是指患者经EGFR-TKI治疗后体内病灶总体控制良好，但出现不超过３个受累器官的５个病灶，此时推荐在先前EGFR-TKI基础上联合局部治疗。

（二）颅内进展

1. 手术和放疗：

2.  EGFR-TKI加量治疗：

（三）广泛进展

1. 联合治疗

2. 免疫治疗：

3. 新药临床研究：

共识５：  对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现寡进展的患者，推荐在先前EGFR-TKI基础上联合局部治疗，如手术或立体定向放疗（SBRT）（共识级别：１A）。

共识6：  对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现颅内进展的患者，推荐在原先EGFR-TKI基础上，基于肿瘤的位置、大小和患者身体情况等综合评估后联合手术和／或放疗治疗；对于进展累及脑膜的患者，可考虑第三代EGFR-TKI加倍剂量治疗（共识级别：１A）。

共识７：  对于经第三代EGFR-TKI治疗耐药后出现广泛进展的患者，针对不同耐药机制，推荐给予相应的联合治疗如双靶联合治疗、靶向联合化疗／抗血管治疗或免疫联合化疗／抗血管等治疗手段，同时鼓励符合条件的患者积极参加新一代EGFR-TKI及新型疗法如ADC药物等正在进行的临床试验（共识级别：１A）。

五、耐药治疗后随访管理

对于接受三代EGFR-TKI治疗耐药后无临床症状或症状稳定的患者，建议每8～12周随访1次；随访项目包括询问既往病史、体格检查、血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT检查；怀疑伴有脑、骨转移者需要复查脑 MRI和／或全身骨扫描；对于临床出现新的症状和／或症状加重者，应立即随诊，是否行血清学，病原学，体液或者CT、MRI等检查由临床根据患者个体情况进行决定。

共识８：  第三代EGFR-TKI治疗耐药后进展的晚期EGFR突变NSCLC患者经积极治疗后无临床症状或症状稳定，应定期接受血清学肿瘤标志物及胸腹部增强CT等检查；伴有脑、骨转移者需要复查脑MRI和／或全身骨扫描。 对于再次获得完全缓解的患者进行ctDNA、CTC动态监测有助于判断预后和制定进一步的治疗策略（共识级别：２A）。

六、展望

EGFR-TKI治疗后耐药是阻碍EGFR突变晚期NSCLC患者长期生存的主要原因。 目前随着我们对第三代EGFR-TKI耐药生物学机制更深入的认识和理解，以及越来越多的临床研究针对三代TKI耐药后治疗策略进行了探索，为三代TKI耐药后提供了更多的治疗方案选择，期待未来有更多关于耐药机制的探索，以及循证医学证据等级更高的临床试验数据公布，为临床在该类患者的管理中提供更多参考和指导。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《中华肺部疾病杂志（电子版）》2023年第2期。如欲全面详尽了解，请看全文）

      2023.6.3