《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》（2023）要点

［摘要］  抗体偶联药物（ADC）由单克隆抗体、连接子和细胞毒药物３部分共价偶联组成，是一类新型的肿瘤治疗药物。药物创新的分子设计和作用机制兼具传统化疗药物对肿瘤细胞的强大杀伤作用以及抗体药物的精准靶向性，近年来越来越受到关注。同时在 ADC药物肿瘤治疗中，对可能出现的血液系统、心脏、肺、肝、眼毒性等药物不良反应进行必要的管理不容忽视。截至2022年８月，在我国已有５种 ADC药物获批上市，随着 ADC药物的广泛应用，建立多学科联合的用药安全性管理体系，有助于把握 ADC药物相关不良反应最佳的治疗时机并及时制定最优处置方案。为此中国药学会医院药学专业委员会和中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会，根据我国 ADC药物不良反应管理现状，结合国际最新理论和循证医学证据，组织相关专家讨论并联合制定了 ADC药物不良反应跨学科管理中国专家共识。

  抗体偶联药物（ADC）一般由单克隆抗体、连接子和细胞毒药物３部分共价偶联组成，兼具了传统化疗药物对肿瘤细胞的强大杀伤作用以及抗体药物的精准靶向性，是一类新型的肿瘤治疗靶向药物。ADC 药物通过单克隆抗体的选择靶向作用，将细胞毒药物精准地递送到肿瘤细胞内，可以定向杀死肿瘤细胞而较少影响正常细胞，达到高效低毒的抗肿瘤治疗效果。但 ADC药物使用过程中，相关的血液系统、心脏、肺、肝及眼毒性等仍不容忽视。随着 ADC 药物的广泛应用，建立多学科联合的用药安全性管理体系，有助于把握 ADC 药物相关不良反应最佳的治疗时机，并 及 时制定最优处置方案。

１ ADC药物的安全性

截止2022年８月，中国市场有５种ADC药物获批上市，包括恩美曲妥珠单抗（商品名：赫赛莱，T-DM1）、维布妥昔单抗（商品名：安适利）、维迪西妥单抗（商品名：爱地希）、奥加伊妥珠单抗（商品名：贝博萨）和戈沙妥珠单抗（商品名：拓达维）。上述５种ADC药物的治疗领域涉及血液肿瘤和实体瘤等多个治疗领域，主要用于晚期、复发/难治性及转移性肿瘤的治疗，其中恩美曲妥珠也获批了早期乳腺癌的相关适应证。

  理想状况下，ADC药物可通过抗体的精准靶向作用，指向性递送细胞毒药物到达肿瘤细胞，从而降低传统化疗药物引起的不良反应。但目前由于技术限制及工艺等原因，加之以不同种类ADC药物的抗体特异性、连接子的稳定性以及所使用的细胞毒性药物种类差异，仍可能导致多种不良反应，如维布妥昔单抗较常出现血液系统毒性、周围神经病变等；T-DM1一类靶向HER-2的ADC药物则会引起血小板减少和左心室功能障碍；奥加伊妥珠单抗主要表现为骨髓抑制、肝毒性包括肝静脉阻塞性疾病等。

2  ADC药物相关不良反应的临床特点及监测管理建议

不同ADC药物的不良反应种类和程度存在差异。使用ADC药物期间应密切关注其可能引起的不良反应，并积极采取预防和治疗措施。对于产生严重后果的不良反应，给予对症处置方案，同时调整ADC药物的剂量，必要时应予停药处理。对于较复杂的不良反应，需及时开展多学科会诊，制定解决方法。按照ADC药物引起的不良反应的特异性进行分类，其中将５种ADC药物发生率较高、致死率较高以及说明书中特别提及的不良反应归类为特殊不良反应，其他归类为常见不良反应。然后总结这些不良反应的临床特点，并给出监测管理建议。药物的相关不良反应分级标准参考美国国立卫生研究院（NCI）发布的不良事件通用术语标准（CTCAE）5.0版本（NCI-CTCAEｖ5.0）。

2.1  特殊不良反应

2.1.1  血小板减少症

（1）临床特点：  血小板减少症（血小板计数 ＜100×10⁹/L）表现为瘀伤和出血增加，如口鼻出血、皮肤瘀点及瘀斑，还可能出现血尿、异常阴道出血、视网膜出血、甚至内脏出血等严重症状。

（2）监测管理：  ADC用药期间，需及时监测血小板计数，主要管理措施以停药或减量为主，血小板计数可恢复正常。治疗措施主要包括输注血小板和给予促血小板生成素。

2.1.2  周围神经病变

（1）临床特点：  ADC药物所致周围神经病变发生率13％～62％，严重程度以1～２级为主，应积极予以监测。周围神经病变主要表现为感觉、运动和自主神经功能缺陷。其中，感觉症状较常见，首先出现于足部和手部，表现为部分感觉异常，如麻木、刺痛、振动觉受损和触觉改变等。此外，自发性的烧灼样、放射性、电击样疼痛，以及机械性/热性痛觉异常或痛觉过度敏感也经常发生。运动症状包括肢体远端无力、精细运动受损和行 走不稳。

（2）监测管理：  当ADC药物治疗过程中出现１级或２级周围神经病变，一般无须调整剂量，３级或４级周围神经病变主要管理方法为降低药物剂量和/或延长用药间隔周期（表1）。感觉异常周围神经病可使用的药物包括 Ｂ族维生素（维生素B1、B6、B12和复合维生素B）、叶酸和烟酰胺 (1a，A)。

2.1.3  间质性肺病（ILD）

（1）临床特点：  由于肺组织对 ADC 药物的非靶向摄取，在 T-DM1和维布妥昔单抗的使用过程中也可监测到肺毒性。肺毒性的临床症状包括支气管痉挛、ILD、非心源性肺水肿、毛细血管渗漏综合征、急性肺损伤等，表现为咳嗽、呼吸困难和低氧血症，严重者出现呼吸困难加重、气促和发绀等。

（2）监测管理：  在接受T-DM1和维布妥昔单抗以及其他新型ADC药物（如T-DXd）治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和／或任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否出现ILD的症状、体征和影像学改变，及时发现ILD的证据，可疑ILD 患者请呼吸科会诊。临床上一旦发生或出现疑似ILD时，须立即停止使用ADC药物。对于确诊为ADC药物引起的ILD患者，应考虑采用糖皮质激素治疗(1a，A)。

2.1.4  肝毒性

（1）临床特点：  ADC药物的肝毒性通常无特异的临床表现。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。目前判断和诊断发生肝毒性的实验室指标包括谷丙转氨酶 （ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT）和总胆红素（TBi1）相关指标的升高。

  （2）监测管理：  肝功能异常除药物相关作用外，首先需要排除肝炎病毒感染等相关问题，建议在ADC药物治疗开始前，进行全面的肝功能检查。使用ADC药物期间，应在治疗开始前和治疗期间每４～６周评估并监测、患者肝功能指标（包括 ALT、AST、TBi1和 ALP 等），一旦发生严重的肝功能异常，应及时给予对症及保肝治疗，并对 ADC 用药方案及剂量进行调整。

2.1.5  心脏毒性

（1）临床特点：  心脏毒性一般是抗HER-2的ADC药物的常见毒性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降、心律不齐、心肌病变、高血压等，严重时可发生充血性心力衰竭甚至心脏性死亡。

  （2）监测管理：  在应用ADC药物之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和超声心动图，客观评价心脏功能及相关心脏毒 性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。

2.2  常见不良反应

2.2.1  中性粒细胞减少症

（1）临床特点：  ADC 药物导致的中性粒细胞减少（中性粒细胞计数＜2.0×10^９/L）可能与原发疾病、靶细胞的性质或 ADC 携带的细胞毒药物的骨髓抑制效应有关。

（2）监测管理：  ADC 药物治疗期间应定期监测血常规，同时对患者发生中性粒细胞减少的总风险进行评估，决定是否需要预防性使用粒细胞集落刺激因子(1a，A)。对于 ADC 药物治疗已经发生中性粒细胞减少症的患者，考虑给予 G-CSF进行治疗性处理(1a，A)。

2.2.2  贫血

（1）临床特点：  血液中红细胞为全身各种组织器官提供氧气，当机体中血红细胞过少而不能向组织提供足够的氧气时，即造成贫血，通常表现为气短、虚弱、眩晕、眼花和明显的乏力。ADC药物治疗由于骨髓抑制效应，除造成中性粒细胞减少以外，也会造成贫血。

（2）监测管理：  ADC药物治疗期间应定期监测血常规并根据贫血严重程度进行治疗。

2.2.3  消化系统毒性

（1）临床特点：  消化道反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应（腹泻）需要密切关注并予积极处理。

（2）监测管理：  对于ADC药物所致的腹泻的预防措施主要包括：在药物使用前，首先了解患者既往是否合并胃肠道基础疾病以及近６个月每日排便情况，以便治疗开始后对 ADC 药物治疗相关的胃肠道症状进行评估；药物治疗期间，应该保持低脂低纤维饮食，忌食辛辣、酒精、咖啡等。

2.2.4  眼毒性

（1）临床特点：  ADC药物使用过程中可能会引起眼毒性，常表现为视物模糊、畏光、角膜炎、干眼症和微囊上皮损伤等。

（2）监测管理：  在使用ADC药物期间，应该请眼科医生定期对患者的眼部情况进行全面评估与监测。

2.2.5  肌肉骨骼相关不良反应

（1）临床特点：  主要表现包括背痛、关节痛/炎、肌痛以及四肢疼痛。

（2）监测管理：  ADC 药物治疗过程中出现肌肉骨骼相关不良反应一般无须处理，保持临床监测。对于中重度（３～４级）肌肉骨骼相关不良反应，则需停止ADC药物，立即用甲基泼尼松龙治疗(1a，A)，同时考虑肌肉活检，连续监测肌酸激酶/醛缩酶水平。

2.2.6  输液反应

（1）临床特点：  输液反应也是ADC药物治疗患者常见的不良反应之一。

（2）监测管理：  对有相关风险的患者，应预先使用糖皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉明，以最大限度降低输液反应风险 (1a，A)。在输注过程中和输注结束至少1ｈ内监测是否有输液反应发生。对于出现输液反应的患者，应及时中断输注，并给予糖皮质激素或抗组胺药对症治疗 (1a，A)；对于发生严重输液反应的患者，建议永久停药。

３ ADC药物剂量调整

说明书建议的ADC推荐起始剂量以及减量策略见表１。针对特殊关注的不良反应/不良事件的剂量调整方案见相应章节。对于常见不良反应，通用的调整策略为： （1）1～２级，无须特殊处理，可以维持原推荐剂量给药，保持临床监测；（2）３级需暂停给药直至恢复至≤１级，之后按原剂量，或降低１个剂量水平继续治疗；（3）４级需暂停给药直至恢复至≤１级，之后降低１个剂量水平继续治疗；若３周内仍不恢复，应考虑终止治疗。

４ ADC药物管理的跨学科管理建议

多学科合作（MDT）是一个动态的全病程管理流程，伴随治疗方案的制定、执行和疾病的转归，是患者持续 受益的关键。本节借鉴了MDT管理模式的关键节点，旨在关注 ADC药物使用前、使用中、使用后医、药、护对 ADC药物不良反应合作分工与管理建议。总之，ADC类药物的相关不良反应具有临床表现的多样性和可变性，整个管理过程需要肿瘤科、呼吸内科、影像医学科、药剂科、护理等多学科的通力合作（图1），才能充分发挥 MDT 的优势，最大程度地提高 ADC药物的用药安全。

５ ADC药物不良反应管理中的药学服务

5.1  药师资质要求

5.2  特殊人群用药安全与药物相互作用

5.3  ADC药物不良反应的全程化评估与监测

5.4  ADC药物不良反应的药患宣教

〔本资料由朱明恕主任医师根据《抗体偶联药物安全性跨学科管理中国专家共识》（2023）编写〕

（本共识刊登于《中国医院药学杂志》2023年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                    2023.2.29