《妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南(2022版)》要点

 

妇科肿瘤是威胁女性身体健康的重大疾病，其发生发展与其他实体肿瘤一样有赖于血液供应，阻断血管生成是抑制肿瘤生长的新型治疗策略。血管内皮生长因子(VEGF)是促进血管生成的主要生长因子，靶向VEGF的贝伐珠单抗在多种肿瘤的临床治疗中显示显著疗效，在妇科肿瘤治疗方面业已广泛应用。

1  概述

实体肿瘤生长有赖于新生血管的支持，当肿瘤最大径≤3mm，其营养供应来自细胞间弥散，处于无血管期，但当肿瘤最大径＞3mm，若缺乏新生血管提供血液，肿瘤生长将受到抑制。随后为了生存和进一步获取养分，肿 瘤生长进入血管期。1971年Folkman首次提出通过抑制肿瘤新生血管进行靶向治疗肿瘤的理论。与化疗药物直接作用于肿瘤细胞本身不同，抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境，可使肿瘤血管退化，并抑制新生血管形成。抗血管生成药物联合化疗或其他药物可产生抗肿瘤联合效应。VEGF是促进血管生成的主要生长因子，通过3种酪氨酸激酶受体发挥作用。

  基于阻断肿瘤血管生成机制研发的靶向VEGF、VEGFR和其他相关分子的药物，统称为抗血管生成药物，可分为4大类：  大分子单克隆抗体药物、竞争性受体类药物、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂类小分子药物。

  首个抗血管生成靶向药物———贝伐珠单抗(bevacizumab，商品名avastin)，是一种靶向VEGF的人源化 IgG1型单克隆抗体，2004 年由美国食品药品监督管理局(FDA) 批准上市。

  随着循证医学证据的积累，贝伐珠单抗在国际上被批准用于结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、脑胶质瘤、肝癌、卵巢癌和子宫颈癌的治疗，在我国也被批准用于转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、上皮性卵巢癌( 含输卵管癌或原发性腹膜癌)、子宫颈癌的治疗。

2  卵巢恶性肿瘤

卵巢恶性肿瘤包括上皮性卵巢癌、生殖细胞恶性肿瘤、卵巢性索间质恶性肿瘤和转移性恶性肿瘤等。除常规手术和化疗外，靶向治疗是目前卵巢癌治疗的新模式，贝伐珠单抗在卵巢癌的初始治疗、维持治疗和复发后治疗中均已广泛应用。

2.1  上皮性卵巢癌

2.1.1  初始治疗与维持治疗  上皮性卵巢癌术后给予铂类联合化疗是标准初始治疗模式。

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依据上述研究证据，对晚期高复发风险( 期和未行手术及手术未达R0的期) 患者和(或)化疗反应性差者优先推荐应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者序贯应用贝伐珠单抗维持治疗(类推荐) 。对晚期卵巢癌合并腹水者推荐应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者序贯应用贝伐珠单抗维持治疗(A类推荐)。对晚期低复发风险患者推荐应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者序贯应用贝伐珠单抗维持治疗(B类推荐)。对于贝伐珠单抗用于初始治疗推荐22个周期/15 个月(类推荐)。对于化疗联合贝伐珠单抗者，不推荐周疗模式(A 类证据) 或腹腔化疗模式(类证据)。

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  依据上述研究证据，推荐初始化疗联合使用贝伐珠单抗者，BRCA 突变患者和 BRCA 野生型/HRD阳性患者应用贝伐珠单抗联合奥拉帕利维持治疗( 类推荐) ； 贝伐珠单抗联合尼拉帕利维持治疗( A 类推荐) ； BRCA 野生型/HRD 阴性患者应用贝伐珠单抗联合尼拉帕利维持治疗( B 类推荐)。

2.1.2  新辅助化疗  贝伐珠单抗用于新辅助化疗的研究较少。

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  依据上述研究证据，慎重推荐贝伐珠单抗用于新辅助化疗( 类推荐) 。新辅助化疗中应用贝伐珠单抗需在停药4～6周后行IDS。

2.1.3  复发治疗  肿瘤复发后治疗为挽救治疗。卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发两种类型，前者指完全缓解后6个月以上复发，后者指完全缓解后不足6个月复发。贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中具有显著疗效。

2.1.3.1  铂敏感复发卵巢癌治疗

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  依据上述研究证据，对于铂敏感复发卵巢癌患者优先推荐化疗联合贝伐珠单抗治疗，有效者继续使用贝伐珠单抗维持治疗(类推荐)，一线应用过贝伐珠单抗治疗的患者，铂敏感复发后可以继续应用贝伐珠单抗治疗( A 类推荐)。对无法进行化疗的铂敏感复发性卵巢癌患者，可以应用贝伐珠单抗联合尼拉帕利治疗(B类推荐) 。

2.1.3.2  铂耐药复发卵巢癌治疗

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依据上述研究证据，推荐贝伐珠单抗联合化疗用于铂耐药复发卵巢癌的治疗(类推荐)。既往使用过贝伐珠单抗联合化疗的铂耐药复发卵巢癌患者可以继续使用贝伐珠单抗治疗(B 类推荐)。

2.2  其他卵巢恶性肿瘤

贝伐珠单抗治疗其他卵巢恶性肿瘤的研究较少。

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  依据上述研究证据，推荐贝伐珠单抗可以用于复发性卵巢性索间质肿瘤患者的治疗(类推荐)。

2.3  贝伐珠单抗治疗卵巢恶性肿瘤的推荐使用方案

参考临床研究设计的药物剂量，见表 4。

3  子宫颈癌

复发性、转移性和持续性宫颈癌是子宫颈癌治疗的难点，手术和放化疗等常规治疗方法对于此类子宫颈癌的治疗效果较差，患者生存期较短。贝伐珠单抗联合化疗对此类疾病是常用治疗方法。

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  依据上述研究证据，推荐化疗联合贝伐珠单抗用于转移性、复发性和持续性子宫颈癌的一线治疗(类推荐)； 对于PD-L1阳性(CPS≥1)的转移性、复发性和持续性子宫颈癌患者，优先推荐化疗联合帕博利珠单抗和贝伐珠单抗作为一线治疗方案(类推荐)； 贝伐珠单抗可作为转移性、复发性和持续性子宫颈癌一线治疗后的序贯维持治疗方案(B类推荐)； 贝伐珠单抗亦可作为复发性子宫颈癌放化疗治疗失败后的治疗选择(类推荐)。

4  子宫体恶性肿瘤

子宫体恶性肿瘤主要包括子宫内膜癌和子宫肉瘤，以手术治疗为主，辅以放疗、化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等。

4.1  子宫内膜癌

贝伐珠单抗在子宫内膜癌的临床研究较少。

 

依据上述研究证据，推荐贝伐珠单抗治疗持续性或复发性子宫内膜癌患者(联合用药B 类推荐；单药类推荐) ，优先推荐贝伐珠单抗用于TP53 突变的晚期或复发性子宫内膜癌患者(A 类推荐)。

4.2  子宫肉瘤    

贝伐珠单抗在子宫肉瘤中的研究较少。

 

  依据上述研究证据，不推荐贝伐珠单抗用于治疗转移、不可切除的子宫平滑肌肉瘤(类证据)。

4.3  贝伐珠单抗治疗子宫内膜癌的推荐使用方案

见表 6。

5  不良反应及其管理

由于几乎所有的器官组织均表达VEGF，抑制VEGF通路可能导致多种相关的不良反应。从贝伐珠单抗全球获批适应证的相关临床研究数据以及临床应用情况来看，其治疗期间的不良反应基本可控，安全性良好； 常见的≥3级不良事件包括高血压、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。

5.1  常见不良反应及其处理

5.1.1  高血压

5.1.2  蛋白尿

5.1.3  出血

5.1.4  血栓栓塞

5.2  少见但严重的不良反应及其处理

5.2.1  胃肠道事件

5.2.2  非胃肠道瘘

5.2.3  心脏毒性

6  应用贝伐珠单抗相关注意事项

6.1  用药剂量、时机和途径

应用贝伐珠单抗必须选择恰当的用药剂量，还应考虑用药时机和用药途径。目前国内外多项临床研究中贝伐珠单抗应用剂量不同，为5～15mg/kg，间隔2周或3周用药。

6.2  老年患者

目前，老年妇科恶性肿瘤患者使用贝伐珠单抗的研究较少。

6.3  妊娠、哺乳与保育

6.4  放射治疗

妇科肿瘤盆腔放疗患者应慎用贝伐珠单抗，使用时酌情减少药物剂量。

6.5  在腹水和( 或) 胸腔积液控制中的应用

  虽然缺少大样本的临床研究证据，但已有一些小样本的临床报道显示贝伐珠单抗腹腔内灌注在减少腹水产生和缓解临床症状方面有一定疗效。

7  结语

抗血管内皮生长因子单克隆抗体( 贝伐珠单抗)是一种高效、安全的抗血管生成药物，在妇科恶性肿瘤临床已经广泛应用，目前业已获得卵巢癌和子宫颈癌治疗适应证。在新诊断的晚期高复发风险卵巢癌患者的初始治疗、卵巢癌复发后治疗以及转移性和复发性子宫颈癌的治疗中疗效显著。贝伐珠单抗多用于联合治疗，亦可单独应用。常规剂量的贝伐珠单抗治疗多数，患者能够耐受，安全可控，但应注意观察和处理高血压、蛋白尿、出血、血栓等常见不良反应，对少见的肠穿孔不良事件亦应高度重视。获批临床应用的贝伐珠单抗生物类似药具有药学等

效性，临床上可以替代使用。

  〔本资料由朱明恕主任医师根据《妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南(2022版)》编写〕

（本指南刊登于《现代妇产科进展》2023年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

         2023.2.24