《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识（2023年版）》要点

1  背景

Lynch综合征（LS）又称遗传性非息肉性结直肠癌（HNPCC），是一种常染色体显性遗传性疾病，是人类最常见的遗传性癌症易感综合征之一。但在目前临床诊治中对EC与LS的联系认知尚不够深入，存在以下问题：（1）新诊断的EC患者是散发性EC，还是遗传相关的，如Lynch综合征相关性子宫内膜癌（LS-EC）患者？（2）如何在LS患者中通过规范筛查尽早发现EC？（3）LS-EC患者的临床病理特征、治疗方式与散发性EC有何异同？深入理解这些问题对LS和EC患者的遗传咨询、预防与诊治方面都有着重要的作用。

目前，在临床工作中LS-EC患者的筛查、诊断及治疗尚未得到充分的重视，早期识别LS-EC可以通过增加监测和采取干预措施来预防后续恶性肿瘤的发生，并降低其癌症相关的发病率和死亡率。

2  本共识适用人群

本共识主要适用于以下两类人群： （1）所有新诊断的EC患者。（2）已确诊的LS患者。

3  LS-EC的发病机制与诊断

3.1  发病机制

  LS主要是由MMR基因的胚系突变引起的，其中MLH1、MSH2、MSH6和PMS2突变导致EC的累积发生率分别为34%、51%、49%和24%，此外，有研究表明EPCAM基因缺失可导致MSH2启动子高度甲基化，从而引起MSH2基因沉默，也可导致LS的发生。

3.2 诊断及流程

推荐意见：  （1）Lynch综合征相关性子宫内膜癌由MMR基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2及EPCAM的致病性胚系突变引起，其患EC的风险与MMR突变基因的类型相关，MSH2突变是LS-EC中最常见的MMR突变类型，MSH6突变发生EC的终生风险显著增高，而 PMS2 突变发生 EC 的终生风险相对较低（但仍高于普通人群）。（2）诊断LS-EC的流程：病理学确诊的任何类型的子宫内膜癌、肿瘤组织IHC初筛染色检测存在 MMR 蛋白缺失或存在微卫星高度不稳定型（MSI-H）、MLH1 甲基化检测以及血液 MMR 基因的致病性胚系突变检测。

4  LS-EC的临床和病理特征

4.1  临床特征

  推荐意见：  Lynch综合征相关性子宫内膜癌的发病年龄较散发性子宫内膜癌患者年轻，BMI偏低，无雌激素相关刺激症状与体征，更易发生淋巴脉管间隙浸润，病理组织学表现呈多样化，包括子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌及其他高度恶性肿瘤，但以子宫内膜样腺癌最为多见。子宫体下段为癌灶好发部位，但很少累及子宫颈。组织学上癌细胞呈髓样生长、TILs增多，IHC染色存在MMR蛋白表达缺失。

5  LS-EC的筛查建议

5.1  临床筛查标准

5.2  免疫组织化学（IHC）及MLH1甲基化检测

5.3  微卫星不稳定（MSI）检测

5.4  MMR基因胚系检测

  推荐意见：  Lynch综合征相关性子宫内膜癌的筛查首选 IHC 检测 MLH1、MSH2、PMS2 或 MSH6 的蛋白表达情况来进行初筛，对于MLH1伴或不伴PMS2蛋白表达缺失的患者应进一步进行MLH1的启动子甲基化检测。如果启动子甲基化呈阳性，表明是散发性肿瘤；而启动子甲基化阴性，建议行MMR基因胚系检测。IHC检测MSH2、MSH6或PMS2蛋白表达缺失，建议直接行MMR基因胚系检测。IHC检测MMR蛋白表达无缺失，但临床可疑LS的患者也应行MSI检测。若MSI检测出现MSI-H，建议MMR基因胚系检测。

6  LS-EC的预防策略

6.1  一般策略

6.2  预防性手术

6.3  药物预防

推荐意见：  预防性子宫切除术加BSO可显著降低LS患者后期EC的发生率，预防性手术的时机和选择应根据生育愿望、合并症、绝经状态、家族史和胚系突变的类型进行个体化指导。口服避孕药可以降低LS-EC发生风险。PGT有望降低LS遗传风险。

7  LS-EC的治疗与预后

7.1  LS-EC的治疗

7.1.1  基本治疗

7.1.2  靶向治疗

7.2  LS-EC的预后

推荐意见：  Lynch综合征相关性子宫内膜癌治疗方法与散发性子宫内膜癌类似，通常包括手术、放疗和化疗。子宫内膜癌MSI可能是使用检查点抑制剂进行免疫治疗的良好适应证。未来应根据LS-EC独特的免疫原性表型，评估其对免疫治疗的疗效及对预后的影响。

8  LS-EC保留生育功能治疗

  推荐意见：  Lynch综合征相关性子宫内膜癌并非保育治疗的绝对禁忌，但需给患者及其家属充分知情告知并选择个体化的保留生育功能治疗策略。由于具有肿瘤遗传发病风险，一般不推荐或慎重推荐选择保留生育功能治疗。

9  结语

  LS-EC是LS的前哨癌，主要由MLH1、MSH2、MSH6或PMS2等MMR基因胚系突变引起，其患EC的风险与MMR突变基因的类型相关。其发病年龄较年轻，无雌激素相关刺激症状与体征，病理组织学类型多样，癌灶多发生于子宫体下段，容易发生淋巴脉管间隙浸润，镜下癌细胞多呈髓样生长、TIL增多。对于LS-EC的诊断，首选 IHC 检测MMR蛋白表达情况进行初筛，对于MLH1单独或MLH1和PMS2蛋白表达缺失的患者应进一步行MLH1启动子的甲基化检测排除散发性EC。MMR蛋白表达完整但临床特征及家族史怀疑 LS 的患者应进行 MSI 检测。MSI 检测出现MSI-H时需进行MMR基因胚系检测。预防性子宫切除术加双侧输卵管卵巢切除术可显著降低LS患者后期EC的发生率。LS-EC治疗方法类似于散发性EC，免疫检查点抑制剂成为近年来临床关注的焦点，未来将探究基于LS-EC独特免疫表型来指导治疗及预后判断。LS-EC并非保留生育功能治疗的绝对禁忌，但需充分知情告知并选择个体化的保留生育功能治疗策略。PGT有望降低LS遗传风险。临床实践中需提高对LS-EC的认识，在前哨肿瘤诊断时即发现LS，将为患者提供接受与LS相关其他癌症监测的机会，同时也会预警家庭其他成员，对其个体进行恰当的癌症预防监测和筛查，及早进行干预从而降低LS相关癌症的发病率和病死率。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《Lynch综合征相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识（2023年版）》编写〕

（本共识刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2023年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                2023.2.4