加载中…36.《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）—（6）皮肤肿瘤用药、（7）骨与软组织肿瘤用药》
(2023-01-20 14:45:41)
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《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）— （6）皮肤肿瘤用药、（7）骨与软组织肿瘤用药》
（6）皮肤肿瘤用药
目录：
一、维莫非尼 Vemurafenib
制剂与规格：片剂：240mg
适应证：经国家药品监督管理局批准的检测方法确定的BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。
合理用药要点：
1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤为 BRAF V600 突变阳性，才可使用维莫非尼治疗，维莫非尼不能用于BRAF野生型黑色素瘤患者。
2.维莫非尼的推荐剂量为960mg/次，每天两次，口服，进餐或空腹时均可服用，不推荐将剂量减至低于 480mg/次，每天两次。
3.用药期间必须注意常见的皮肤反应如皮疹，光敏反应等。
4.基线QTc＞500ms 时不建议开始服用维莫非尼，对于存在无法纠正的电解质异常、长QTc 综合征或正在服用已知能延长QTc间期的药物的患者，不建议接受维莫非尼治疗。
5.妊娠期妇女禁止使用维莫非尼，除非对于母亲的可能受益超过对胎儿的可能风险。不建议哺乳期妇女使用维莫非尼，必须在权衡哺乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后，做出是否停止母乳喂养或停止维莫非尼治疗的决定。
6.使用维莫非尼时不建议与经CYP1A2和CYP3A4代谢、且安全治疗窗较窄的药物联合应用，使用维莫非尼时慎用CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂。
二、达拉非尼 Dabrafenib
制剂与规格：胶囊：50mg、75mg
适应证：
1.达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600E/K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
2.达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAF V600E/K突变阳性的期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。
合理用药要点：
1.本品联合曲美替尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行 BRAF V600E/K 突变检测，确认为BRAFV600E/K突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合曲美替尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。
2.达拉非尼的推荐剂量为150mg/次，每天两次，口服。本品需联合曲美替尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
3.达拉非尼应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用，给药间隔约12小时。应在每天相同时间服用本品，如果错过一剂达拉非尼，且距下一次服药时间不足6小时，则不应补服。当达拉非尼联合应用曲美替尼时，应在每天相同时间服用曲美替尼每天一次，与在早晨或晚上给药的达拉非尼一起服用。请勿打开、压碎或掰断达拉非尼胶囊。
4.在给予达拉非尼联合应用曲美替尼治疗时，常见不良反应包括：发热、寒战、皮疹、头痛、头晕、关节痛、咳嗽等。如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。如果出现与达拉非尼相关的不良反应（葡萄膜炎、非皮肤恶性肿瘤），仅需对达拉非尼治疗进行剂量调整。
5.轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者首次治疗时无需调整剂量。中重度肝功能损伤患者，重度肾功能损伤患者，应慎用达拉非尼。老年患者（≥65岁）无需调整初始剂量。尚未确定达拉非尼在 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。
6.CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能影响达拉非尼的血药浓度。可能情况下，接受达拉非尼治疗时应考虑替代现有服用药物中CYP2C8和CYP3A4的抑制剂或诱导剂。
7.在美国，达拉非尼联合曲美替尼获批用于BRAFV600E/K突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌治疗。FDA批准达拉非尼联合曲美替尼用于既往治疗后进展且没有满意替代治疗方案的BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性实体瘤；目前该适应证在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。在美国，推荐剂量为达拉非尼150mg每天两次。
三、曲美替尼 Trametinib
制剂与规格：片剂：0.5mg、1mg、2mg
适应证：
1.曲美替尼联合达拉非尼适用于治疗BRAF V600E/K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
2.曲美替尼联合达拉非尼适用于BRAF V600E/K突变阳性的期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。
合理用药要点：
1.曲美替尼联合达拉非尼治疗前须经国家药品监督管理局批准的检测方法进行BRAF V600E/K突变检测，确认为BRAF V600E/K突变阳性的患者方可接受本品治疗。本品联合达拉非尼不适用于BRAF野生型黑色素瘤患者。
2.曲美替尼的推荐剂量是2mg/次，每天一次，口服，需联合达拉非尼治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。首次剂量减少，1.5mg/次，每天一次；第2次减量，1mg/次，每天一次；如果不能耐受1mg/次，每天一次，应永久停用。
3.曲美替尼应在餐前至少1小时前或餐后至少2小时后服用。应在每天相同时间服用曲美替尼。如果错过一剂本品，须最晚在预定的下一次给药之前12小时补上。如果距离下次预定的给药时间短于12小时，则不应该补服。本品联合达拉非尼时，应在每天相同时间服用本品每天一次，与在早晨或晚上给药的达拉非尼一起服用。不应咀嚼或压碎本品。
4.在给予曲美替尼联合应用达拉非尼治疗时，常见不良反应包括：发热、寒战、皮疹、头痛、头晕、关节痛、咳嗽等。如果出现治疗相关的毒性，则两种治疗应同时进行剂量减少、中断或停止。对于主要与曲美替尼相关的不良反应（视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离、间质性肺炎和单纯性静脉血栓栓塞），仅需对曲美替尼进行剂量调整。
5.轻度肝功能损伤患者、轻中度肾功能损伤患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损伤患者、重度肾功能损伤患者应慎用曲美替尼。老年患者（≥65岁）无需调整初始剂量。尚未确定曲美替尼在18岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。
6.经水解酶代谢的药物可能影响曲美替尼暴露，药物间相互作用不能排除。曲美替尼应谨慎联合使用强效 P-糖蛋白抑制剂。
7.在美国，曲美替尼联合达拉非尼获批用于 BRAFV600E/K 突变的局部晚期或转移性甲状腺未分化癌治疗。FDA批准曲美替尼联合达拉非尼用于既往治疗后进展且没有满意替代治疗方案的BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性实体瘤。目前该适应证在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。在美国，推荐剂量为曲美替尼2mg/次，每天一次，口服。
四、帕博利珠单抗 Pembrolizumab
制剂与规格：注射剂：100mg（4ml）/瓶
适应证：适用于不可切除或转移性皮肤型黑色素瘤的治疗。
合理用药要点：
1.对于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤患者推荐给药方案为200mg/次，每3周一次，或400mg/次，每6周一次，静脉输注，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如果患者临床症状稳定，即使有疾病进展的初步证据，但基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。根据个体患者的安全性和耐受性，可能需要暂停给药或永久停用，不建议增加或减少剂量。
2.主要不良反应是疲劳、瘙痒、腹泻和皮疹。接受帕博利珠单抗治疗的患者可发生免疫相关性不良反应，包括严重和致死病例。免疫相关性不良反应可同时发生在多个器官系统，需要对于疑似病例进行充分的评估以确定病因或排除其他病因。根据不良反应的严重程度，应暂时停用帕博利珠单抗，并使用糖皮质激素治疗。当免疫相关性不良反应改善至≤1级时，需至少一个月的时间逐步减少糖皮质激素的用量直至停药。倘若发生糖皮质激素无法控制的免疫相关性不良反应时，可以考虑使用其他全身性免疫抑制剂。如果不良反应保持在≤1级，且糖皮质激素剂量已降至≤10mg 泼尼松或等效剂量，可在最后一次使用帕博利珠单抗给药后12周内重新开始帕博利珠单抗治疗。对于任何复发性3级免疫相关性不良反应以及任何4级免疫相关性不良反应，应永久停用帕博利珠单抗。
3.出现轻中度输液反应的患者在密切监测下可继续接受帕博利珠单抗治疗，可考虑用解热镇痛类抗炎药和 H1受体阻滞剂预防。对于重度的输液反应，必须停止输液并永久停用帕博利珠单抗。
4.孕妇在妊娠期使用可能会对胎儿造成伤害，除非孕妇的临床疾病需要，妊娠期不得用药。建议育龄女性在用药期间采用高效避孕方法，并在最后一次用药后四个月内持续避孕。不能排除本品对新生儿的风险，应权衡本品治疗对女性患者的获益来决策。
5.尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性，在老年患者中无需进行剂量调整。
6.轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝功能损伤患者中进行本品的相关研究。
7.在使用该药前避免使用全身性糖皮质激素或其他免疫抑制剂。
8.在美国和欧盟，帕博利珠单抗已被批准用于晚期一线黑色素瘤和B-C 可完全手术切除患者的辅助治疗。目前这两种适应证在中国尚未获批，可在与患者充分沟通的情况下使用。推荐剂量为帕博利珠单抗 200mg/次，每3周一次或400mg/次，每6周一次。
五、特瑞普利单抗 Toripalimab
制剂与规格：注射剂：80mg（2ml）/瓶、240mg（6ml）/瓶
适应证：适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
合理用药要点：
1.用于治疗晚期黑色素瘤的推荐剂量为3mg/kg，每2周一次，静脉输注,直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。已观察到部分接受本品治疗的患者存在肿瘤非典型反应，如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使在影像学上有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展。
2.对于晚期黏膜型黑色素瘤，PD-1单抗单药疗效有限，根据CT13研究，建议采用特瑞普利单抗（3mg/kg，每2周一次，静脉输注）联合阿昔替尼（5mg/次，每天两次）的治疗。
3.主要不良反应为贫血、ALT 升高、乏力、AST升高、皮疹、发热、血促甲状腺激素升高、白细胞减少症、咳嗽、瘙痒、甲状腺功能减退、食欲下降、血糖升高和血胆红素升高。
4.对于疑似免疫相关性不良反应，应进行充分的评估以排除其他病因。大多数免疫相关性不良反应是可逆的，且可通过中断特瑞普利单抗并使用糖皮质激素支持治疗。对于大部分3～4级及某些特定的2级免疫相关性不良反应需暂停给药，并给予 1～2mg/（kg•d）强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级。糖皮质激素需至少一个月的时间逐渐减量直至停药，快速减量可能引起免疫相关性不良反应的反复。如果不良反应在糖皮质激素治疗后继续恶化或无改善，则应增加糖皮质激素以外的免疫抑制剂治疗。
5.对于4级及某些特定的3级免疫相关性不良反应，及任何复发性3级免疫相关性不良反应，末次给药后 12 周内2～3级免疫相关性不良反应未改善到0～1级（除外内分泌相关不良反应），以及末次给药12周内糖皮质激素未能降至≤10mg/d强的松等效剂量，应永久停用。
6.孕妇在妊娠期使用可能会对胎儿造成伤害，除非临床获益大于潜在风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。建议育龄女性在用药期间及末次给药后至少2个月内持续避孕。不能排除本品对新生儿的风险，建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。
7.轻度肝肾功能损伤患者无需调整剂量，尚未在中重度肝肾功能损伤患者中进行本品的相关研究。老年患者（≥65岁）无需调整初始剂量。尚未确定本品在18岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。
8.避免在开始本药治疗前使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。但开始本药治疗后如出现免疫相关性不良反应，可使用全身性糖皮质激素及其他免疫抑制剂。
9.禁忌：（1）禁止用于对特瑞普利单抗注射剂活性成分或辅料存在超敏反应的患者。（2）不可与其他药品混合或稀释，药瓶中剩余的药物不可重复使用。（3）不得采用静脉推注或单次快速静脉注射给药。
六、索立德吉 Sonidegib
制剂与规格：胶囊：200mg（按 C26H26F3N3O3 计）
适应证：本品适用于不宜手术或放疗，以及手术或放疗后复发的局部晚期基底细胞癌成年患者。
合理用药要点：
1.本品必须将胶囊整粒吞服，不得咀嚼或压碎。
2.本品必须在餐后2小时至下一餐前1小时之间服用。如果服药后呕吐，在下一次计划给药前不得重复用药。
3.推荐服用剂量为200mg/次，每天一次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
4.对本品所含活性物质或任何辅料过敏者禁用。
5.在期关键性研究中，观察到肌肉痉挛、肌痛、肌病和肌酸激酶升高。大多数患者的肌肉症状和肌酸激酶升高可以在相应的临床干预后消退。
6.孕妇服用本品可能导致胚胎-胎儿死亡或重度出生缺陷。有生育能力的女性在服用本品期间至治疗结束后 20个月内，不得怀孕或计划怀孕。
七、伊马替尼 Imatinib
制剂与规格：（1）片剂：100mg、400mg；（2）胶囊：50mg、100mg
适应证：对不能切除和/或转移性KIT突变的恶性黑色素瘤患者。
合理用药要点：
1.用药前必须经由国家药品监督管理局批准的检测方法确定肿瘤C-KIT突变阳性，才可使用伊马替尼治疗，免疫组化CD117阳性不能替代KIT突变基因检测，伊马替尼不能用于KIT野生型黑色素瘤患者。
2.对于KIT突变的晚期黑色素瘤患者的推荐剂量400mg/次，每天一次，口服，宜在进餐时服药。治疗进展后可遵医嘱增量至400mg/次，每天两次，口服，仍有部分患者获益，但不良反应亦加重。
3.用药期间常见的反应包括体液潴留、乏力、食欲减退、皮疹、中性粒细胞减少症等，服药期间应定期检测血常规、肝肾功能。
4.本品是CYP3A4的底物，同时给予CYP3A4诱导剂后伊马替尼的血浆浓度降低，从而导致疗效降低，应避免伊马替尼与CYP3A4 诱导剂同时服用。
5.伊马替尼可抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19，与其他药物合用时应注意药物相互作用。
6.伊马替尼应在进餐时服用，并饮一大杯水。并注意：
（1）使用胶囊剂型时，对于不能吞咽胶囊的患者（包括儿童），可以将胶囊内药物分散于水或苹果汁中。使用片剂时，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中（100mg片约用50ml，400mg约用200ml）。应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。（2）如果接受伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应（如严重体液潴留），应停药，直到不良反应消失，然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。（3）对于3岁以上儿童使用伊马替尼的研究，主要来自国外儿童研究数据，中国儿童人群用药安全有效性数据有限。尚无3岁以下儿童用药经验。（4）已有报告显示接受伊马替尼的儿童和青春前期青少年出现发育迟缓。暂不知伊马替尼延长治疗对儿童发育的长期影响。因此，建议对使用伊马替尼的儿童的发育情况进行密切监测。
《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022年版）— （6）皮肤肿瘤用药、（7）骨与软组织肿瘤用药》
（7）骨与软组织肿瘤用药
目录：一、依维莫司 二、地舒单抗 三、安罗替尼 四、拉罗替尼
一、依维莫司 Everolimus
制剂与规格：片剂：2.5mg、5mg、10mg
适应证：
1.需要治疗干预但不适于手术切除的结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤成人和儿童患者。本品的有效性主要通过可持续的客观缓解（即肿瘤体积的缩小）来证明。尚未证明结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤的患者能否获得疾病的相关症状改善和总生存期延长。
2.用于治疗无需立即手术治疗的结节性硬化症相关的肾血管平滑肌脂肪瘤成人患者。
合理用药要点：
1.本品推荐剂量为 10mg/次，每天一次，口服，在每一天同一时间服用，可与食物同服或不同服，不应咀嚼和压碎。
2.遗漏剂量：本品在正常服用时间后6小时内均可补服遗漏剂量，超过6小时后应跳过该剂量，次日按正常时间服用本品。不可将剂量翻倍以弥补遗漏剂量。
3.肝功能损伤会使依维莫司暴露量增加，按如下方式进行给药调整：（1）轻度肝功能损伤：推荐剂量为每天 7.5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天5mg。（2）中度肝功能损伤：推荐剂量是每天 5mg；如果不能很好地耐受，可将剂量降至每天2.5mg。（3）重度肝功能损伤：如果预期的获益高于风险，可以采用每天 2.5mg，但不得超过这一剂量。
4.用药期间必须注意常见的口腔炎等；应特别注意间质性肺炎的发生，可能会发生肌酐、血糖和血脂异常，注意用药期间复查。
5.避免联合使用 CYP3A4 强效诱导剂，确需联合使用的，需增加剂量，最大剂量每天 20mg。如需使用 CYP3A4 中度抑制剂或 P-糖蛋白抑制剂，减量至每天2.5mg，如果耐受可增加至剂量每天 5mg。避免联合使用可抑制 CYP 和 P-糖蛋白活性的食物或营养补充剂，如葡萄柚汁等。
6.在本品治疗期间应避免接种活疫苗，避免与接种过活疫苗的人密切接触。
7.妊娠妇女服用时可能对胎儿产生危害，应充分告知。
二、地舒单抗 Denosumab
制剂与规格：注射剂：120mg（1.7ml）/瓶
适应证：
1.治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤，包括成人和骨骼发育成熟（定义为至少一处成熟长骨且体重≥45kg）的青少年患者。
2.用于多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件预防。
合理用药要点：
1.地舒单抗治疗 120mg/次，每4周一次，皮下注射（上臂、大腿或腹部），禁止静脉、肌肉和皮内注射，治疗第 1个月的第8和第15天需地舒单抗120mg皮下补充注射各一次。
2.地舒单抗治疗前必须先检测血钙水平，如有低钙血症需要先纠正。对于有易发生低钙血症和矿物质代谢失衡倾向患者（如有甲状旁腺功能减退症史、甲状腺和甲状旁腺手术史、营养不良、小肠切除、严重肾功能损伤如肌酐清除率≤30ml/min和/或接受透析和钙补充不足/无钙补充），临床需密切监测其血肌酐及血电解质水平（如磷和镁），并指导此类患者关注低钙血症的症状，每天服用钙500mg和维生素D400IU以治疗或预防低钙血症。地舒单抗不宜与双膦酸盐联合使用。
3.服用免疫抑制剂或免疫系统受损的患者接受地舒单抗治疗发生严重感染的风险可能会增加，用药前需充分考虑效益-风险比。对于使用地舒单抗发生严重感染者，医师应评估继续用药的风险。
4.下颌骨坏死（可自发性发生）通常伴随着拔牙和延迟愈合的局部感染发生。地舒单抗开始治疗前应进行常规的口腔检查，治疗开始后需保持良好的口腔卫生。治疗期间避免侵入性齿科手术和操作（如拔牙、牙科植入、骨手术等）。如发生下颌骨坏死，针对下颌骨坏死的治疗可能反倒加重病情，此时应考虑停药。
5.建议育龄期妇女在接受治疗期间以及在最后一剂治
疗后至少5个月内采取有效的避孕措施。
6.常见不良反应包括关节痛、头痛、恶心、背部疼痛、疲劳和四肢疼痛。
三、安罗替尼 Anlotinib
制剂与规格：胶囊：8mg、10mg、12mg
适应证：适用于腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤以及既往至少接受过含蒽环类化疗方案治疗后进展或复发的其他晚期软组织肉瘤患者的治疗。
合理用药要点：
1.安罗替尼的推荐剂量为12mg/次，每天一次，早餐前口服。连续服药2周，停药1周，即3周（21天）为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。用药期间如出现漏服，确认距下次用药时间短于12小时，则不再补服。
2.安罗替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和/或调整剂量等方式处理。根据不良反应程度，建议在医师指导下按以下方法调整剂量：（1）第1次调整剂量：10mg/次，每天一次，连服2周，停药1周。（2）第 2 次调整剂量：8mg/次，每天一次，连服2周，停药 1 周。如 8mg 剂量仍无法耐受，应永久停用。发生非出血性不良反应时，参照表3的总原则进行剂量调整。
3.出血是安罗替尼最重要的不良反应，具有出血风险、凝血功能异常患者应慎用安罗替尼，服药期间应严密监测凝血酶原时间和 INR。一旦出现2级出血事件应暂停用药，如2周内能恢复至＜2 级者下调一个剂量继续用药；如再次出现，应考虑永久停用。一旦出现3级或以上的出血事件，永久停用。当发生出血的不良反应时参照下表进行剂量调整。
表15
2 级
≥3级
*出血不良反应包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支气管出血、牙龈出血、肉眼血尿、便潜血和脑出血等。
用药前4周内出现≥CTCAE3级的任何出血事件、存在未愈合创口、溃疡或骨折和6个月内发生过动/静脉血栓事件如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞的患者，应在医师指导下用药，对联合使用华法林的患者应每1～2周监测凝血酶原时间和INR值，并注意临床出血迹象。
4.高血压是安罗替尼最常见的不良反应，用药期间应密切监测血压，高血压多在开始服药后2周内出现，利尿剂、β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂等常规降血压药物一般可以控制。开始用药后的前6周应每天监测血压，后续用药期间每周监测血压2～3次，发现血压升高或头痛头晕症状应积极与医师沟通并在医师指导下接受降压药物治疗，暂停安罗替尼治疗或剂量调整。当发生3～4级高血压（收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg），应暂停用药；如恢复用药后再次出现3～4级高血压，应下调一个剂量后继续用药。如3～4级高血压持续，建议停药。出现高血压危象的患者，应立即停药并接受心血管专科治疗。
5.安罗替尼可能延长QTc间期，QTc间期延长可能导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）或猝死风险增加。患有先天性长QTc间期综合征的患者应避免用药，患有充血性心力衰竭、血电解质异常或使用已知能够延长QTc间期药物的患者应定期（每3～6周）接受心电图和血电解质的检测。连续两次独立心电图检测 QTc间期＞500ms 的患者应暂停用药，直至QTc间期≤480ms 或降至基线水平（当基线 QTc间期＞480ms），应下调一个剂量用药。对于出现任何级别的 QTc 间期延长（≥450ms）并伴有如下任何一种情况：尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状和体征的患者应永久停用，并及时去心血管专科就诊。
6.肿瘤患者肺及胸膜下病灶退缩存在自发性气胸风险，安罗替尼治疗期间或治疗后突发胸痛或呼吸困难等症状应立即就医，确认气胸后应行胸腔闭式引流术或其他医学干预。
7.安罗替尼可引起转氨酶或总胆红素升高。轻中度肝功能损伤患者慎用，重度肝功能损伤患者禁用。
8.基础肾功能损伤患者慎用安罗替尼，每6～8周检查尿常规，对连续两次尿蛋白（++）以上者进行24小时尿蛋白定量检测，根据不良反应级别采取包括暂停用药、剂量调整和永久停用等处理措施。
9.在安罗替尼治疗开始前，建议检测基线甲状腺功能，在治疗期间，对所有患者应密切观察甲状腺功能减退的体征和症状，定期进行甲状腺功能的实验室监测，对甲状腺功能减退的患者进行规范治疗。
10.安罗替尼可能导致腹泻，用药期间，注意评估是否有脱水或电解质失衡，必要时考虑静脉补液，使用洛哌丁胺、益生菌和蒙脱石散治疗。严重时也可考虑预防性抗生素治疗并加用生长抑素。对发生严重或持续性腹泻甚至脱水的患者，如果可以排除或鉴别其他腹泻原因（肠道菌群紊乱、免疫功能低下、类癌综合征等）导致的腹泻外，可采取包括暂停用药、下调一个剂量直至永久停用，并根据腹泻原因积极治疗。
11.安罗替尼治疗可能导致出现口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼。牙龈、口腔肿痛患者应保持口腔清洁、止痛，减少多重感染，防止口腔黏膜炎进一步加重。推荐使用含利多卡因、碳酸氢钠或氯己定等成分的含漱剂或涂剂对症处理，促进口腔黏膜愈合。注意均衡营养和水的摄取，膳食个体化，避免热、辛辣食物，忌烟酒，禁用含酒精的含漱剂，必要时可到口腔专科就诊。发生牙龈、口腔肿痛时，可采取暂停用药、下调一个剂量直至永久停用措施。
12.手足综合征多在安罗替尼给药 2 周内出现，表现为手足掌底部位皮肤肿胀、剥落、水泡、皲裂、出血或红斑的复合表现，常伴有疼痛。2 级手足综合征患者应采取对症治疗处理，包括加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染，避免压力和摩擦；局部使用含尿素和糖皮质激素成分的乳液或润滑剂；发生感染时局部使用抗真菌药或抗生素治疗，建议在皮肤专科医师指导下使用。如出现≥3 级的手足综合征，应下调一个剂量后继续用药。如不良反应仍持续，应永久停用。
13.出现血脂异常的患者建议调整为低脂饮食。≥2级的高胆固醇血症（≥7.75mmol/L）或≥2级的高甘油三酯血症（≥2.5倍ULN），应使用羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂等降血脂药物治疗。
14.尚不确定安罗替尼是否可导致癫痫或增加癫痫风险，既往有癫痫病史的患者应慎用。
15.可逆性后部白质脑病综合征在VEGFR抑制剂类药物治疗肿瘤中有报道，并且可能致命。在安罗替尼研究中尚未报告此类事件发生，在实际使用过程中，应密切监测相关的症状和体征，一旦发生可逆性后部白质脑病综合征的患者应永久停用。
16.安罗替尼可能影响患者伤口愈合，建议准备接受重大外科手术的患者暂停给药以预防术后伤口愈合延迟，术后何时恢复用药由临床医师根据患者具体情况判断。
17.尚未确定安罗替尼在18岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性。老年患者（≥65岁）使用安罗替尼时，无需调整用药剂量。
18.育龄期女性在接受安罗替尼治疗期间和治疗结束至少6个月内应采取有效的避孕措施，妊娠期及哺乳期妇女禁用。
19.建议安罗替尼避免与CYP1A2和CYP3A4强效抑制剂及强效诱导剂联合使用。
四、拉罗替尼 Larotrectinib
制剂与规格：胶囊：25mg、100mg；口服溶液：50ml：1000mg
适应证：拉罗替尼胶囊适用于符合下列条件的成人和儿童实体瘤患者：经充分验证的检测方法诊断为携带神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）融合基因且不包括已知获得性耐药突变；患有局部晚期、转移性疾病或手术切除可能导致严重并发症的患者，以及无满意替代治疗或既往治疗失败的患者。
合理用药要点：
1.成人患者的推荐剂量为100mg/次，每天两次，口服，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。儿童患者的剂量基于体表面积，儿童患者的推荐剂量为100mg/m2，每天两次，最大剂量为100mg/次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
2.剂量调整：对于所有2级不良反应，尽管应密切监测以确保毒性不会增加，但建议继续给药。观察到2级毒性反应后，应每隔一到两周对2级ALT和/或AST升高的患者进行一系列实验室评估，直到确定是否需要中断给药或降低剂量。对于3或4级不良反应，应停用本品，直到不良反应缓解或改善至基线或1级水平。如果在4周内得到缓解，则在下一次剂量调整时恢复使用。如果不良反应在4周内未得到缓解，则应永久停用。拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整请参见下表。
表 16 拉罗替尼胶囊不良反应的推荐剂量调整：
三次剂量调整后无法耐受本品的患者应永久停用。
3.对于老年患者，不建议调整剂量。对于中重度（Child-Pugh B 级和 C 级）肝功能损伤患者，本品的起始剂量应减少 50%。对于轻度（Child-Pugh A级）肝功能损伤患者，不建议调整剂量。肾功能损伤患者无需调整剂量。
4.如果需要与 CYP3A4 强效抑制剂联合给药，则本品剂量应降低50%。在抑制剂停用3～5个消除半衰期后，应恢复到给予CYP3A4抑制剂之前服用的本品剂量。
5.本品最常见的药物不良反应（≥20%）按发生率降序排列依次为ALT 升高、AST 升高、呕吐、便秘、疲乏、恶心、贫血、头晕和肌痛。大多数不良反应为1级或2级。报告等级最高为4级的不良反应包括中性粒细胞减少症、ALT升高、AST 升高、白细胞减少症和碱性磷酸酶升高。报告等级最高为3级的不良反应包括贫血、体重增加、疲乏、头晕、感觉异常、肌无力、恶心、肌痛、步态障碍和呕吐。除贫血外，所有报告为 3 级的不良反应均在不到 5%的患者中发生。
6.在服用拉罗替尼的患者中，报告的神经系统反应包括头晕、步态障碍和感觉异常。多数神经系统反应发生在治疗的前 3 个月内。须根据这些症状的严重程度和持续性决定暂停用药、降低剂量还是永久停用。
7.育龄妇女应在开始本品治疗前接受妊娠试验，建议育龄期女性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内采取高效的避孕方法，建议使用全身作用性激素避孕药的女性增加屏障避孕法。应建议育龄期男性在本品治疗期间和末次给药后至少一个月内，采取高效的避孕方法。尚无拉罗替尼在孕妇中使用的数据，向孕妇给予拉罗替尼治疗时，不能排除胎儿受到伤害的可能，最好避免在妊娠期间使用本品。尚不清楚拉罗替尼或其代谢物是否经人乳汁排泄。在本品治疗期间和末次给药后3天内应停止母乳喂养。尚无拉罗替尼对生育能力影响的相关临床数据。
注： 本资料源自医脉通网站，制定者：国家卫健委，出处：国家卫健委官网，发布：2022.12.30。除少数表格不适合编辑未载入，基本上为全文转载，由于内容详实，篇幅很长，为便于发布及查阅，已按系统折分为7份资料。
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