《抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂联合化学药物治疗骨与软组织肉瘤的安全管理专家共识》（2023）要点

 

【摘要】在骨与软组织肉瘤的治疗过程中，与单纯应用靶向药抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂相比，联合应用化学药物具有延长疾病无进展生存期的效果，同时有助于提高肿瘤客观缓解率，目前被越来越多地组合式地应于临床。但是，联合用药相较于单纯应用靶向药治疗或者单纯应用化学药物治疗面临着更多不良反应，需要更好地监测、预防和管理。2022年4月起，中国抗癌协会骨肿瘤与骨转移癌专业委员会药物与精准治疗学组委员暨中国骨肿瘤研究协作组成员通过文献回顾、临床讨论、投票表决的方式，历时6个月达成本共识，旨在为临床试验及临床实践提供更多用药安全管理的依据，给患者带来更多生活质量及生存期的获益。

 

1  概述

目前普遍认为，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（AA-TKIs）是腺泡状软组织肉瘤的一线治疗药物，骨肉瘤及其他来源的骨与软组织肉瘤的二线治疗药物。AA-TKIs也被一些早期的临床试验用于新辅助治疗。一般来说，在部分不可切除的进展期肉瘤中，使用AA-TKIs联合化学药物治疗可以克服单纯AA-TKIs在骨与软组织病灶血药浓度不高而容易进展的问题，诱导更多的客观缓解，延长疾病无进展生存期。对初治局部晚期、不可切除的肉瘤患者来说，AA-TKIs联合化学药物治疗可能通过缩瘤、降期，使原本不可切除的肉瘤变为可切除，进一步改善预后。然而，AA-TKIs联合化学药物治疗也增加了药物的毒副作用。如何合理地联合用药、有效地监测、预防及处理药物不良反应成为亟待解决的问题。

2  联合用药不良反应的原因判定

在使用AA-TKIs联合化学药物治疗的时侯，不良反应的原因判定是先决条件。不良反应的原因判定可以遵循以下几条原则：

时间序贯原则：

单药经验性原则：

暂停药物判断原则：

3  不良事件通用术语评价标准（CTCAE）（版本5.0）

CTCAE最先用于肿瘤临床试验不良事件报告，针对每个不良事件进行严重程度级别划分，现在广泛使用的是 5.0版。CTCAE在基于一定的基本原则对每个不良事件（AE）的严重程度（1～5级）作了特定的临床描述（表2），一般3级以上需要减量或暂停用药，但是先暂停靶向药还是先暂停化学药物治疗需基于上述判断原则。

4  证据类别

5  用药前的基线检查

基线检查作为临床评价 AE的起点，通过一系列的病史、家族史、居住史、体检或实验室检测，确认患者用药前的状态，以利于治疗前后的对比。

6  联合用药的不良反应

7  常见不良反应及处理建议

7.1  实验室检查

7.1.1  中性粒细胞/白细胞计数降低（十分常见）  在 AA-TKIs联合化学药物治疗中应继续把握化学药物治疗的粒细胞刺激因子的使用原则，尽量避免在高骨髓抑制的化学药物使用前48h之内及化学药物治疗结束后24h之内使用长效及短效的粒细胞刺激因子。在高骨髓抑制的化学药物治疗前，患者的外周血中性粒细胞绝对值应在 0.75×10⁹/L以上。

7.1.2  发热性中性粒细胞减少（常见）  在儿童肿瘤协作组的指南中，除非血液系统肿瘤，其他实体瘤预防发热性中性粒细胞减少感染时，一般不推荐预防性使用抗真菌药物，且需通过中心静脉导管常规留置细菌培养。一般情况下，抗生素可以在发热性中性粒细胞减少恢复后、48h未出现发热且两次血培养阴性后停止使用。

7.1.3  血小板计数降低（十分常见）  目前升血小板药物的作用不是直接而有效的，必要时仍然需要进行血小板输注治疗。

7.2  心血管系统疾病

7.2.1  射血分数降低（偶见）  在临床上，出现2级射血分数降低，就应及时停药和调整，同时请心内科会诊。

7.2.2  心电图QTc间期延长（偶见）   建议平均QTc≥501ms或者比基线增加60ms时，停止所有用药，给予检查发现病因，必要时更换内科治疗方案。

7.2.3  心源性胸痛（偶见）  完善心电图、心肌酶甚至心脏动脉造影的检查尤为重要，必要时需心内科专科治

疗，中止AA-TKIs治疗。

7.2.4  左心室收缩功能不全/心力衰竭（偶见）  酌情请心内科医师给予干预和处理。对3级以上心功能不全，暂停药物治疗，直至恢复到1级以内再恢复用药。

7.2.5  高血压（十分常见）  整体来说，AA-TKIs引起的高血压以血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素受体抑制剂为主。但是这类降压药物的降压效果可能不够及时有效，必要时需添加二氢吡啶类的钙离子拮抗剂。在上述二联的基础上，合并心率增快，可以联合使用β受体抑制剂；不合并心率增快的情况，可以联合使用利尿剂。

7.3  胃肠道疾病

7.3.1  腹痛/腹泻（十分常见）  一般推荐患者记录腹泻日记，应注意避免导致腹痛/腹泻的食物。当明确腹泻的发生源于AA-TKIs时，建议患者在口服AA-TKIs前半小时给予预防性口服洛哌丁胺。抗胆碱能类的药物，如颠茄片、盐酸消旋山莨菪碱等，均有助于缓解腹泻/腹痛的发生。

7.3.2  肛裂/肛瘘/肛门出血/肛门黏膜炎（十分常见）  建议在使用药物组合前，先处理潜在或者已经存在的肛周疾患，避免在用药过程中加重，进而导致治疗的中断，引起药物治疗中断后肿瘤的倍增。中草药的局部治疗可以有效缓解症状，促进黏膜溃疡面的愈合。若症状严重则建议停药，于专科医院进行对症处理。

7.3.3  口腔黏膜炎/口腔痛（十分常见）  必要时需应用局部麻醉药物来改善进食障碍，避免进一步的营养不良和体重下降。

7.3.4  胃痛/胃溃疡/食道溃疡/胃炎（偶见）  主要的处理原则同消化道溃疡，必要时联合抑酸、消化道黏膜保护剂及质子泵抑制剂来促进黏膜溃疡的愈合。

7.3.5  恶心/呕吐（十分常见）  在化学药物治疗输液期间，建议联合5-羟色胺受体拮抗剂、激素、奥氮平等精神类药物及阿瑞匹坦。但值得注意的是，阿瑞匹坦有加重异环磷酰胺及AA-TKIs可逆性脑白质综合病的可能，应尽量避免使用。

7.4  一般病情和用药部位的表现

7.4.1  疲劳/全身乏力（十分常见）  一般情况下，在白细胞计数高于2.0×10⁹/L的前提下，排除其他原因，如腹泻、恶心、呕吐、低钾血症、甲状腺功能低下、贫血、失眠等，可通过教育患者、改善生活习惯来改善疲乏。当存在白细胞减少等混杂原因时，则需隔离、紫外线照射房间，建议患者充分休息，避免继发感染，建议专科就诊。

7.4.2  疼痛（常见）  AA-TKIs本身可能引起肌肉软组织不明原因的酸痛，而一些化学药物治疗药也会引起肌肉酸痛。另外，长期使用非甾体抗炎药（NSAIDs）的患者需要预防使用胃肠道黏膜保护药，必要时还需监测肾功能和出血倾向。

7.5  肝胆疾病

7.5.1  单纯丙氨酸/天冬氨酸氨基转移酶水平升高（十分常见）  对不合并胆红素的单纯肝酶水平升高，一般认为是较轻微的药物性肝损害，在排除患者本身可能存在脂肪肝的原因后，可口服甘草酸抗炎药物处理，也可观察酶学变化的趋势，再给予处理。

7.5.2  血胆红素水平升高（常见）  在出现单纯血胆红素水平升高而肝酶水平不高的患者中，建议积极给予降胆化瘀的药物，如熊去氧胆酸胶囊及丁二磺酸腺苷蛋氨酸。当同时存在肝酶及胆红素水平升高的情况时，属于药物性肝损害2级及以上，应及时中止AA-TKIs及化学药物治疗，分析原因，必要时给予激素冲击治疗。

7.5.3  肝功能衰竭（偶见）  当患者发生严重的厌食、乏力及一般情况恶化时，应密切监测肝功能的情况，以免错失了早期治疗的时机。当出现肝功能衰竭 3 级及以上时，建议转往肝病科或重症监护病房处理。

7.6  感染和传染性疾病

7.6.1  支气管感染/肺感染（偶见）  需密切监测患者血常规，留取患者痰液及血样进行培养及进行抗生素药物敏感性试验，定期复查患者肺部CT。痰多难咳者给予化痰处理。发热性粒细胞缺乏者可给予粒细胞集落刺激因子。同时经验性给予患者抗感染治疗。怀疑肺孢子虫感染者采取复方新诺明+甲泼尼龙联合治疗，可进行外周血淋巴细胞计数及淋巴细胞亚群的监测。必要时，可以使用一些免疫增强药物来改善患者体质，如丙种球蛋白等。

7.6.2  导管相关的感染/医疗器械相关的感染（如关节假体）（偶见）  当出现培养明确的内植物感染时，最重要的原则为尽快取出内植物，并将内植物送培养，选用敏感的抗生素进行全身、系统的治疗。此时，多学科的处理、长时间的抗菌治疗是保证患者病情平稳的关键。

7.6.3  菌血症（偶见）  从中心静脉导管留取血培养，暂停所有的抗肿瘤治疗，若合并化学药物治疗后的粒细胞缺乏则更应隔离及绝对环境消毒。有条件的医院应送往无菌舱进行系统抗炎治疗。

7.6.4  真菌血症（罕见） 静脉抗真菌治疗需警惕伏立康唑等肝酶诱导剂，合并使用AA-TKIs治疗可能导致血药浓度的降低，削弱其抗真菌的作用。卡泊芬净不存在药物相互作用的问题，推荐使用。

7.6.5  病毒性肝炎（偶见）  在用药过程中，合并的抗病毒治疗需要更加积极。由于抗病毒药物大部分存在与AA-TKIs的相互作用，会导致AA-TKIs及抗病毒药物的蓄积，抗病毒治疗期间建议暂停所有AA-TKIs的治疗。

7.7  创伤、中毒和操作并发症

7.7.1  输液相关反应（常见）  首先应减慢输液速度，甚至是停止所用药物的输液。在中心静脉充分补液的前提下，给予一系列药物的抗过敏及对症处理，一般经积极处理后可迅速恢复。

7.7.2  创口并发症/创口裂开（常见）   与手术医师协商，根据患者的病情需要，共同探讨围手术期药物停药及开始的时间，必要时可使用一些加速AA-TKIs代谢的药物，细胞色素酶的诱导剂，避免药物对伤口的影响。由于AA-TKIs容易蓄积在脂肪组织中，建议在伤口处理及清创手术的时候，去除多余的脂肪成分，有助于创面的愈合。

7.8  新陈代谢与营养不良

7.8.1  厌食症（十分常见）  厌食为长期、慢性的反应，一般推荐采用高营养食谱。可使用屈大麻酚或醋酸甲羟孕酮片/醋酸甲地孕酮片来长期促进食欲，必要的时候可以补充糖皮质激素。

7.8.2  低白蛋白血症（常见）  需要暂停AA-TKIs及化学药物治疗，采取肾内科专科药物治疗，减轻尿蛋白的前提下，改善营养状况。此后更换内科治疗方式。

7.8.3  肿瘤溶解综合征（偶见） 整体处理原则为补液、水化碱化尿液，保证循环灌注等。

7.9  神经系统疾病——脑白质病（常见）   应在输液配伍中注意预防，纠正可能导致及加重脑白质发生的各种因素。当发生了患者神志变化、癫痫样发作的情况时，应终止AA-TKIs联合化学药物治疗的组合，给予吸氧、心电监护，监测生命体征，控制血压，给予甘露醇及甲泼尼龙脱水处理，避免误吸及其他合并症的发生。若为异环磷酰胺合并使用，可酌情静脉使用注射用亚甲兰解救。给予抗炎、抑酸、镇定、补液对症处理，转往重症监护病房继续治疗，等待可逆性脑白质病的恢复。

7.10  肾脏和泌尿系统疾病

7.10.1  蛋白尿（十分常见）  一般推荐使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂来预防、逆转和降低尿蛋白的发生。当发展为 3级以上蛋白尿时，应及时中止治疗。

7.10.2  肾病综合征（常见） 当出现3级及以上肾病综合征时，需给予糖皮质激素治疗。必要时给予患者口服小剂量细胞毒性药物治疗直至缓解，再考虑抗肿瘤治疗。

7.11  呼吸道、胸腔和纵隔疾病

7.11.1  声嘶（十分常见）  主要的治疗为针对黏膜修复及溃疡的局部治疗。

7.11.2  气胸（十分常见）  建议使用AA-TKIs前询问患者是否有肺大泡病史，在用药前影像学检查排查是否存在气胸高危因素，出现气胸后，建议根据胸外科意见，给予胸腔闭式引流，及时复查胸片。肺复张后，建议行胸膜腔粘连术，将黏合剂自胸腔闭式引流管内注入，叮嘱患者变换体位，并每2～3d重复1次，共重复注入3～5 次（若出现高热及胸痛，给予对症NASIDs降温及强效镇痛药物处理）。

7.12  皮肤和皮下疾病

7.12.1  手足综合征（十分常见）  处理原则包括一般生活护理、特殊用药及中医中药的局部外用治疗，可极大地缓解症状，改善患者的生活质量。

7.12.2  荨麻疹（常见）  其处理原则主要是抗过敏治疗。

8  合并用药的注意事项  

应谨慎合并使用细胞色素P450 3A4同工酶（CYP3A）诱导剂、抑制剂或经该酶代谢的药物。

9  结语

综上所述，AA-TKIs联合化学药物在治疗骨与软组织肉瘤的过程中可能出现多种不良反应，但通过及时对症处理能够有效地预防和缓解，从而确保药物的安全性及有效性，同时保障治疗的连续性，增强用药信心，提高患者生存质量。

    〔本资料由朱明恕主任医师根据《抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂联合化学药物治疗骨与软组织肉瘤的安全管理专家共识》（2023）编写〕

  （本共识刊登于《中华骨与关节外科杂志》2022年第12期。如欲全面详尽了解，请看全文）

           2023.1.17