《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》要点

 

【摘要】 乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤，病理分型结合分子标志物成为常规诊断方式。分子分型可助力乳腺癌的分类分层精准治疗，但在临床实践中乳腺癌标志物的检测方法、评价体系与临床解读等尚存在一定局限性。为了进一步促进基于靶标指导的乳腺癌精准治疗，中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会乳腺癌标志物协作组组织临床、病理、分子检测等领域专家，综合国内外乳腺癌临床应用共识和指南、重要文献及临床实践编写本共识，对基于靶标指导乳腺癌精准治疗给出专家组意见，以期提高临床上以标志物为靶标的乳腺癌精准诊断和治疗水平，为乳腺癌患者的系统治疗提供新视野。

 

2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数首位。目前，早期乳腺癌的诊治决策已较规范，但也存在部分低风险患者治疗过度以及高风险患者治疗不足现象，而且晚期乳腺癌患者的治疗现状整体仍不乐观。乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤，病理分型结合分子标志物是常规的诊断方式。分子分型可助力乳腺癌的分类分层精准治疗，目前基因变异检测（如 BRCA 和 PIK3CA 基因突变等）已成为乳腺癌靶向治疗的伴随诊断。未来随着二代测序技术（NGS）的普及和检测费用的降低，个体化治疗方案将有望成为现实。

1  乳腺癌精准治疗临床应用标志物

1.1  TNM分期

TNM 分期参照乳腺癌分期系统 AJCC 第八版，包括解剖学分期和临床预后分期，其根本意义在于不断完善与预后相关的肿瘤资料。

1.2  临床分型

1.2.1  基于ER、PR、HER2及Ki67的临床分型  乳腺癌的临床分子分型根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）及增殖指数Ki67表达状态将乳腺癌分为5类，即 Luminal A型、Luminal B型（HER2阴性）、Luminal B型（HER2 阳性）、HER2 阳性、三阴性。

1.2.2  PAM50 分子分型   PAM50 分子分型是通过检测乳腺肿瘤组织中 55 个基因的表达，再根据基因的表达水平对乳腺癌进行分子分型，然后根据分子亚型分布及增殖指数并通过统计权重计算出远处转移的风险指数（ROR，0～100）。

1.2.3 复旦四分型  “复旦四分型”有望成为我国三阴性乳腺癌精准分类的新标准。

专家共识：  建议采用标准流程检测乳腺原发灶和转移灶 ER、PR、HER2 及 Ki67，根据临床分型进行预后判断和指导分类治疗，并将生物学标志物纳入TNM分期系统中，以进一步提高分期系统的精确性。新的“复旦四分型”用于指导精准分类治疗有待更大样本的基于我国人群的临床试验验证。

1.3  循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA

循环肿瘤细胞（CTC）是指从肿瘤病灶（原发灶或转移灶）脱落并进入外周血液循环的肿瘤细胞。

  循环肿瘤 DNA（ctDNA）由肿瘤细胞和CTC等凋亡、坏死后释放到血管中的游离DNA片段组成，其检测具有敏感性高、均质性好、实时性高等优点，在肿瘤复发预测、耐药监测及用药指导方面具有重要意义。

  专家共识：  建议将 CTC 纳入cM0（i+）分期，早期乳腺癌患者外周血 CTC≥1个提示预后不良。ctDNA可用于监测早期乳腺癌MRD以评估复发风险，根据ctDNA 特定突变可指导无法获取肿瘤组织的晚期乳腺癌患者匹配相应的治疗。

1.4  乳腺癌易感基因检测

乳腺癌易感基因（BRCA）包括 BRCA1 和 BRCA2，分别位于 17 号染色体及13号染色体，是常见的抑癌基

因。

  BRCA1/2 基因突变分为胚系突变和体细胞突变。

  BRCA 突变患者接受保乳术+放疗治疗后的局部复发风险仍较高，生存预后非劣效于全乳切除术，因此 BRCA 突变成为中、高复发风险人群接受保乳术的相对禁忌证。

  综上，BRCA1/2 胚系突变乳腺癌患者在流行病学、新辅助和辅助治疗、局部治疗和对侧乳腺癌风险控制等方面均具有显著独特性，因此建议作为一种单独的乳腺癌类型进行风险评估和干预处理。

专家共识：  为了评估遗传风险，建议对相关高风险人群进行遗传咨询及胚系 BRCA1 / 2 基因检测。HER2阴性乳腺癌患者建议行BRCA1/2基因胚系突变检测，以确定PARP抑制剂治疗的优势人群。

1.5  程序性细胞死亡配体1

  程序性细胞死亡配体1（PD-L1）广泛表达于活化的 T 细胞、B 细胞和巨噬细胞，且可与程序性死亡受体 1（PD-1）结合介导免疫逃逸。

  专家共识：  乳腺癌中PD-1/PD-L1抑制剂作为最重要的免疫检查点抑制剂已经改变了三阴性乳腺癌的新辅助和晚期治疗实践。PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者一线可以考虑 PD-1抑制剂联合化疗方案，早期有高危因素的三阴性乳腺癌也可考虑采用PD-1抑制剂联合化疗方案进行新辅助治疗。

2  早期乳腺癌精准治疗临床应用标志物

2.1  新辅助治疗标志物

2.1.1  新辅助化疗标志物   新辅助化疗已成为乳腺癌综合治疗中非常重要的组成部分，新辅助化疗后病理检测的残留癌负荷程度与患者预后密切相关。

目前常用的新辅助化疗后病理评估系统还有Miller-Payne（MP）系统、RCB系统、Sataloff系统和AJCC ypTNM 分期等。其中，我国常用MP系统。

  国际乳腺癌研究协作组推荐RCB系统。该系统需要评估乳腺原发灶残余肿瘤范围（mm×mm）、残余肿瘤的细胞密度（%）、原位癌所占比例（%）、阳性淋巴结枚数和淋巴结残余转移癌的最大径（mm）。

  AJCC的ypTNM分期也可有效评估乳腺癌新辅助化疗效果及预后，其中 ypT分期依据残余浸润癌的最大病灶，ypN分期依据残余转移癌的最大病灶。

  CPS+EG 评分和Neo-Bioscore是新型的新辅助化疗评估系统。

2.1.2 新辅助内分泌治疗预后指数   P024 试验发现新辅助内分泌治疗后原发灶Ki67水平与患者预后显著相关，POETIC和 ADAPT试验提示 Ki67可能是新辅助内分泌治疗的疗效预测标志物。

  专家共识：  临床可借助pCR、MP系统、RCB系统、CPS+EG评分等评估早期乳腺癌患者的新辅助化疗疗效，PEPI评分可用于评估新辅助内分泌治疗疗效，以上指标均可用于乳腺癌患者预后评估和指导后续辅助强化治疗方案。

2.2  辅助内分泌治疗标志物

2.2.1  STEPP评分   激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗后远期预后较好，但仍有部分患者在术后5～20 年内依然存在远处复发转移风险。

2.2.2  CTS5评分   临床治疗5年后风险评分（CTS5）适于评估 5 年辅助内分泌治疗结束后的复发风险。

2.2.3  BCI   乳腺癌指数（BCI）是一个以RT-PCR为基础的多基因检测方法，主要用于预测ER+、淋巴结阴性乳腺癌的远处复发风险。

2.2.4  PAM50 ROR   PAM50复发风险评分系统（PAM50 ROR）是基于PAM50检测乳腺癌相关基因的表达量，可对术后10年内的复发概率进行评分，其分值为0～100 分。

专家共识：  STEPP评分可用于预测HR+的绝经前乳腺癌患者的复发风险，CTS5对绝经前和绝经后乳腺癌患者的远处复发转移有良好的预测作用。BCI、PAM50 ROR在HR+/HER2-患者中均具有预后价值，可助力制定精准的术后辅助内分泌强化/延长治疗方案。然而，影响治疗决策的因素复杂且多元，评分系统仅是一种辅助工具，临床治疗决策应从个体实际出发，综合权衡治疗的获益与风险。

2.3  辅助化疗标志物

2.3.1  Oncotype Dx   Oncotype Dx（乳腺癌21基因检测）是由美国Genomic Health公司研发，通过复发风险评分（RS）辅助HR+/HER2-早期乳腺癌患者的预后评估并指导化疗决策（表 2）。

2.3.2  MammaPrint   MammaPrint（乳腺癌70基因检测）是通过比较5年内发生远处转移与未发生远处转移患者的基因表达差异筛选出70个目标基因，这些基因主要与细胞增殖相关，也包括与侵袭、转移、血管新生等相关的基因。

2.3.3  RecurIndex   RecurIndex（28基因检测）是基于亚洲人群的多基因检测工具，包含18个核心基因、10 个辅助基因的检测，并联合 6 个临床病理因素预测患者的局部复发及远处转移风险。

2.3.4  EPclin   EndoPredict 检测是基于评估 12 基因的基因预后评分，与临床指标（肿瘤大小及淋巴结状态等）整合为 EPclin 风险评分系统，从而预测乳腺癌的复发风险。

    专家共识：  Oncotype Dx、Mamaprint、RecurIndex和EPclin 多基因检测评分在 HR+/HER2-早期乳腺癌患者中具有预后判断价值。Oncotype Dx检测的N0期患者，当 RS<1分时可考虑豁免化疗；当 RS为 11～25分时需根据月经情况进行判断；>50岁的患者可考虑豁免化疗，但当 RS≥26分时建议化疗。Oncotype Dx 检测的 N1 期患者，当 RS<26 分时需根据月经情况进行判断，绝经前患者在内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率，但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响；绝经后患者可考虑豁免化疗，但当RS≥26 分时建议辅助化疗联合内分泌治疗。MamaPrint检测可将早期乳腺癌区分为高复发风险和低复发风险人群，同时可以避免中等风险的不确定性，其中HR+/HER2-、淋巴结1～3枚阳性、临床判定为高复发风险的患者可应用 MamaPrint 再次检测，评估为低风险的患者可考虑豁免化疗。RecurIndex 可指导乳腺癌患者辅助放疗方案的选择，低复发风险患者建议减免放疗，高复发风险患者建议放疗。EPclin评分可用于区分高复发乳腺癌患者，且高危患者需行术后辅助化疗联合内分泌治疗。

2.4  基于标志物的早期乳腺癌辅助治疗策略

早期乳腺癌患者主要基于 TNM 分期进行精准治疗，同时结合分子分型指导辅助治疗策略（表3～5）。

3  晚期乳腺癌精准治疗临床应用标志物

3.1  基于标志物的PARP抑制剂靶向治疗

3.1.1  同源重组修复缺陷   同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式。

  同源重组修复缺陷（HRD）通常指细胞水平的HRR障碍状态，会产生可量化的、稳定的基因组改变，其异常提示可能从PARP抑制剂获益。

  专家共识：  HRD作为泛癌种生物标志物评估PARP 抑制剂在临床应用中还处于起始阶段，目前临床上主要通过检测基因组瘢痕或HRR基因突变间接评估HRD状态，但用于评估HRD状态的确切生物标志物尚无统一标准。乳腺癌HRD检测和临床应用的标准化仍任重而道远，但其应用前景值得期待。

3.2   基于标志物的内分泌治疗

3.2.1 ESR1突变   ER有ERα和ERβ两种亚型，其中ESR1是编码 ERα蛋白的基因。

专家共识：  内分泌治疗是 ER+复发/转移性乳腺癌患者优先推荐的治疗手段。分析ESR1基因突变状态对指导乳腺癌临床精准治疗具有重要意义。综合现有证据，ESR1突变是 ER+乳腺癌继发性耐药的重要机制之一，也是预后不良的指标，而携带ESR1突变的患者仍可能从氟维司群或联合CDK4/6抑制剂治疗方案中获益。

3.2.2  PIK3CA突变   PI3K通路包括 PIK3CA、AKT1和PTEN等基因，是HR+乳腺癌中最常见的突变通路，该通路过度活化与内分泌治疗耐药高度相关。

专家共识：  PIK3CA基因突变可作为预测 ER+乳腺癌PI3Kα特异性抑制剂阿培利司疗效的敏感性标志物。现行PCR检测方法可覆盖大部分PIK3CA突变形式，故建议采用经认证的试剂和平台常规对复发/转移性乳腺癌患者开展检测；NGS检测可能不会改变临床实践，但会提供更多的患者基因信息，可以为后续治疗方案的选择提供参考，因此应积极探索NGS在包含 PIK3CA、ESR1、HER2 等多基因联合检测中的规范应用。

3.2.3  FGFR1扩增   成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）是FGFR家族中的重要一员，是一类有自身磷酸化活性的酪氨酸激酶受体，参与细胞生长分化。

  专家共识：  FGFR1过表达与乳腺癌不良预后和内分泌治疗耐药密切相关，FGFR1抑制剂联合内分泌治疗的临床研究目前正在进行，有望为HR+合并FGFR1过表达患者提供更有效的治疗手段。

3.2.4  其他标志物   CDK4/6抑制剂应用逐渐增多，探讨其潜在的疗效预测分子标志物成为热点之一。

专家共识：  CDK4/6抑制剂改善了HR+乳腺癌患者的预后，但是并非所有患者均对CDK4/6抑制剂有反应，且部分对CDK4/6抑制剂敏感的患者也可能产生获得性耐药。CCNE1高表达、Rb缺失、TK活性等在预测CDK4/6抑制剂疗效中具有潜在价值，但仍需进一步验证。

3.3  基于标志物的靶向治疗

3.3.1  HER2异质性   HER2过表达是乳腺癌预后及预测靶向治疗疗效的重要标志物，25%～30%的乳腺癌患者 HER2基因扩增和过表达，这也预示着较差的临床预后。

3.3.2  HER2低表达   HER2低表达是HER2异质性的表现之一，在HR+/HER2-及三阴性乳腺癌患者中均存在HER2低表达患者群体。

3.3.3  ERBB2基因突变   约4%的乳腺癌患者存在HER2（ERBB2）基因扩增性变异，其中点突变发生率最高，为 2.0%～2.4%。

  专家共识：  HER2是肿瘤增殖、侵袭的重要驱动，除HER2基因扩增外，HER2异质性、HER2低表达、ERBB2 点突变均可影响乳腺癌患者预后及抗 HER2治疗反应。以T-DXd 为代表的新一代抗 HER2 ADC药物有望对抗 HER2低表达和异质性难题。此外，采用泛 HER酪氨酸激酶抑制剂，如来那替尼、吡咯替尼可能部分逆转HER2点突变介导的耐药。

3.3.4  EGFR/HER3/HER4过表达  表皮生长因子受体家族包括HER1（EGFR）、HER2、HER3、HER4 4个成员，其中HER2可与EGFR/HER3/HER4等形成异源二聚体，从而导致下游信号通路激活，进而介导肿瘤细胞增殖、侵袭。

专家共识：  EGFR/HER3过表达与乳腺癌患者不良预后呈正相关，也与曲妥珠单抗耐药相关，EGFR /HER3/HER4的疗效预测价值还需更大样本的研究证实。

3.3.5  PI3K/AKT/PTEN通路活化   PIK3CA/AKT1/PTEN通路即PAM通路，主要包括 PI3K、AKT、mTOR等3个靶点。

  专家共识：  PIK3CA/AKT1/PTEN通路不仅在HR+乳腺癌患者中易变异，在三阴性乳腺癌中也常见PTEN缺失等，因此AKT抑制剂等靶向治疗联合化疗在三阴 性乳腺癌中仍需进一步确认其疗效和最佳获益人群。

3.4 基于标志物的免疫治疗

3.4.1  PD-L1表达   免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤中取得了令人振奋的结果，但是受益群体也相对有限，因此亟需挖掘有效的标志物以筛选优势人群。

3.4.2 肿瘤浸润淋巴结细胞表达   肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）是一类单核免疫细胞，是影响肿瘤免疫微环境的重要组成部分，目前常用免疫组化或免疫荧光技术检测肿瘤组织中的TILs。

3.4.3  肿瘤突变负荷   肿瘤突变负荷（TMB）是全基因组中计入胚系 DNA 变体后体细胞突变的数目，具体指肿瘤组织内所评估基因的外显子编码区每兆碱基中发生置换和插入缺失突变的总数。

3.4.4  微卫星不稳定性   微卫星不稳定性（MSI）是散布在整个基因组编码区和非编码区重复的 1～6 个碱基的短 DNA 序列，易出现复制错误。

  专家共识：  PD-L1、TILs、TMB及MSI可作为乳腺癌患者预后评估及免疫检查点抑制剂疗效预测标志物，但仍需大样本研究验证这些标志物作为免疫治疗伴随诊断标志物及其指导新型免疫治疗策略的应用价值。

4  小结

越多的肿瘤突变驱动基因逐渐被挖掘。目前，分子肿瘤专家组（MTB）模式逐渐在临床上普及。MTB 精准治疗模式研讨会是由肿瘤临床医师、分子病理专家、遗传学专家和基础研究科学家共同组成，目的是通过多学科讨论，整合多样化的患者信息，提出更精确的以患者为中心的个性化临床诊疗模式。本专家共识针对乳腺癌精准治疗的相关靶标给出了专家组意见，旨在提高乳腺癌的精准诊治水平，也为 MTB模式的开展提供科学依据。然而，乳腺癌的精准诊疗仍任重道远，未来还需科学家、医学工作者以及药企等密切协作，为乳腺癌的精准治疗及标志物研究添砖加瓦。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）》编写〕

（本共识刊登于《中国癌症防治杂志》2022年第4期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                 2022.10.21