《氯巴占治疗难治性癫痫专家共识(2022)》要点

癫痫是一种病程长、以临床反复发作为特点的神经系统疾病，主要特征为神经元异常放电导致短暂的脑功能障碍。我国癫痫总体患病率为4‰～7‰，估计约有600万活动性癫痫患者。苏格兰一项研究表明，多数癫痫患者经规范化药物治疗后病情可得到良好控制或缓解，但仍有30%～40%患者反复出现癫痫发作，称为难治性癫痫。2010年国际抗癫痫联盟 (ILAE)将难治性癫痫定义为： 根据癫痫发作类型，合理选择并正确使用至少2种耐受性好的抗癫痫发作药物(ASMs)单药或联合使用后，患者无发作持续时间未达到治疗前最长发作间隔的 3 倍或者1年。基于难治性癫痫分类，规范、合理的抗癫痫治疗至关重要，而ASMs联合应用是难治性癫痫的主要治疗方案。

1  共识制订方法

2  氯巴占在难治性癫痫中的临床应用

2.1  作用机制及药代动力学特点

2.1.1  作用机制

与1，4-BZD 药物相比，氯巴占表现出较强的抗焦虑和抗惊厥特性，而镇静副作用减少，具有良好耐受性。

2.1.2  药代动力学

2.1.2.1  吸收

2.1.2.2  分布

2.1.2.3  代谢

2.1.2.4  排泄

2.2  临床应用

2.2.1  LGS

  LGS是一种儿童期起病、罕见的癫痫性脑病，最常见于3～5岁儿童，且男孩多于女孩。

    推荐意见 1

年龄≥2岁LGS患者应用丙戊酸、拉莫三嗪治疗无效时，可添加氯巴占作为辅助治疗，尤其适用于跌倒发作的治疗［证据等级：2b；推荐强度：B］。( 共识度：100% )

2.2.2  DS

DS是一种婴幼儿期起病、罕见的遗传性发育性癫痫性脑病。

推荐意见 2

若丙戊酸治疗无效，可辅助添加氯巴占用于年龄≥3岁DS 患儿的治疗［证据等级：4； 推荐强度：C］。(共识度：100% )

2.2.3  EMAS

EMAS亦称为Doose综合征，是一种儿童早发、罕见的发育性癫痫性脑病，起病年龄为6月龄～6岁，其中2～4岁儿童高发，男性患儿多于女性。

推荐意见 3

对于年龄≥2岁EMAS患儿，若丙戊酸和拉莫三嗪治疗无效，可尝试添加氯巴占辅助治 疗［证据等级：5；推荐强度：D］。(共识度：100% )

2.2.4  起始治疗方案和剂量调整方案

    推荐意见 4

对于氯巴占的给药方案，建议根据患者体质量不同给予不同的剂量，并均从小剂量开始给药［证据等级：5；推荐强度：D］； 建议根据患者临床表现及耐受性调整氯巴占剂量，调整时间间隔不应小于1周 ［证据等级：5；推荐强度：D］； 与其他常用的ASMs合用时，氯巴占给药剂量无需常规调整［证据等级：2b；推荐强度：B］。(共识度：100% )

3  血药浓度监测

目前大多数文献及指南推荐，氯巴占及N-去甲氯巴占的血药浓度参考范围分别为 30～ 300μg/L和300～3000μg/L。由于安全范围较大，且与常用的ASMs合用时无需调整剂量，因此，临床应用氯巴占治疗难治性癫痫时，无需常规进行治疗药物监测(TDM)。但高浓度氯巴占或N-去甲氯巴占可能与不良反应的发生密切相关。

推荐意见 5

应用氯巴占治疗难治性癫痫时，无需常规进行TDM［证据等级：5；推荐强度：D］； 一旦出现明显不良反应，需对疑似CYP2C19慢代谢患者进行基因检测，若确定为CYP2C19慢代谢者，则需进行TDM，并需考虑是否存在其他加重不良反应的危险因素； 若非CYP2C19慢代谢者，则需重点考虑是否存在合用依曲韦林或其他加重不良反应的危险因素，并进行TDM，上述两种情况均需根据监测结果调整氯巴占用药剂量 ［证据等级：5；推荐强度：D］。 (共识度：100% )

4  药物相互作用

推荐意见 6

与影响CYP3A4和CYP2C19活性或CYP2D6和CYP3A4 底物的药物合用时，应关注氯巴占相关药物相互作用，监测患者对合用药物的反应； 发生疑似不良反应时，应结合临床症状和 TDM结果，及时调整给药方案［证据等级：5； 推荐强度：D］。(共识度：100% )

5  特殊人群用药

5.1  CYP2C19 慢代谢者

5.2  肾功能不全者

5.3  肝功能不全者

5.4  妊娠期和哺乳期患者

5.5  老年人

5.6  年龄＜2岁儿童

推荐意见 7

CYP2C19慢代谢者、老年人及轻中度肝功能不全患者应从小剂量开始服用氯巴占，缓慢增加剂量并降低维持剂量。轻中度肾功能不全患者无需调整用药剂量。目前尚缺少该药在年龄＜2岁患儿及重度肝、肾功能不全患者中的安全性数据，建议在个体化基础上经多学科讨论后确定给药方案。不建议妊娠期和哺乳期女性使用氯巴占 ［证据等级：5；推荐强度：D］。(共识度：100% )

6  不良反应、超剂量用药及中毒处置

6.1  中枢抑制、成瘾性和戒断综合征

6.2  精神和行为异常

6.3  超剂量用药及中毒处置

推荐意见 8

氯巴占使用前及使用过程中，应评估患者成瘾和中枢镇静的风险，尤其在合用中枢抑制类药物的情况下，必要时从小剂量开始或减量观察，不建议超剂量用药。氯巴占立即停药可诱发癫痫持续发作、神经精神异常等戒断症状。如果使用过程中发生皮肤过敏反应，可能存在出现SJS/TEN 的风险，应尽快就近至医疗机构诊治，在医疗机构指导/监护下立即停药，并积极对症治疗，同时避免再次使用。若出现过量或中毒症状，建议采取常规支持治疗，不建议使用氟马西尼进行解救［证据等级：5；推荐强度：D］。 (共识度：100% )

7  氯巴占临时进口定点医疗机构相关管理要求

8  小结

氯巴占已被美国、法国、日本等多个国家批准用于LGS的添加治疗，临床研究结果表明，氯巴占作为添加药物在DS治疗中亦有一定疗效。此外，尽管国外有关指南和共识建议氯巴占可作为EMAS的一线治疗药物，但研究数据多为病例报告，缺乏临床试验、系统评价等直接有效的证据。由于该药尚未在我国上市，仅通过临时进口途径引进，国内使用经验有限，因此本共识建议严格把控氯巴占的使用人群和用药指征，优先考虑用于儿童患者。本专家共识结合了氯巴占国外治疗癫痫的临床研究结果及国内相关领域专家学者的实践经验，以循证医学为依据，对氯巴占在难治性癫痫中的治疗地位与治疗方案、血药浓度监测、药物相互作用、特殊人群用药、不良反应、超剂量用药及中毒处置等方面进行了总结，为保证患者合理、安全使用氯巴占提供了推荐意见，为我国临床医生正确认识和合理使用氯巴占提供了学术参考。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《氯巴占治疗难治性癫痫专家共识(2022)》编写〕

（本共识刊登于《协和医学杂志》2022年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

                       2022.9.29