《乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识》（2022）要点

近年来， 我国肿瘤发病率以及死亡率呈逐年升高趋势，自2010年起，肿瘤已经成为首要死亡原因。乳腺癌是影响女性健康的首要恶性肿瘤，据不完全统计，2018年全球确诊超过210万例，死亡约63万例。在我国，其发病率和死亡率分列女性恶性肿瘤第1位及第5 位，人口标化率分别为31.54/10万及6.67/10万，年均新发病例约26.86万例，因病死亡 6.95万例。骨骼是乳腺癌最常见的远处转移部位，约占所有转移性乳腺癌患者的60%～75%。研究发现激素受体阳性型乳腺癌更易发生骨转移。乳腺癌骨转移是乳腺癌发展的特殊阶段，治疗方案的选择存在一定困难。乳腺癌骨转移的诊疗提倡多学科共同协作（MDT），合理而有计划的为患者制定个体化的综合治疗方案，治疗目的是为了缓解症状，减缓肿瘤进展，改善患者生存质量，延长生存时间。

1　乳腺癌骨转移的临床表现

乳腺癌骨转移在临床上多表现为单发或多发的溶骨性病变，少数患者表现为溶骨成骨混合性病变。骨转移灶破坏骨的生理结构与机械强度，常伴有中重度骨痛，严重者可发展为病理性骨折。骨转移灶形成的软组织包块可对周围重要神经血管形成压迫，导致肢体局部功能丧失。骨痛、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等骨相关事件（SREs）的出现，严重影响患者的自主活动能力及生存质量。

2　乳腺癌骨转移评估与诊断方法

2.1  影像学评估

1）骨放射性核素显像（ECT）：  为骨转移筛查的最常用方法。具有敏感性高、全身显像不易漏诊的优点。但同时也存在特异性较低，不能显示骨破坏程度等问题，需与其他检查联合使用。故常推荐用于出现骨痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高或高钙血症等可疑骨转移的乳腺癌患者的筛查，以及诊断为乳腺癌骨转移患者的常规复查手段。

2）X线： X线检查是诊断乳腺癌骨转移的最基本和最主要的方法，应与临床症状和 ECT 结合使用。X线检查特异性较高，但敏感性较低，难以发现早期转移灶。乳腺癌骨转移在X线上常表现为溶骨性破坏，但也可见成骨性或混合性病变。

3）计算机断层扫描CT：  CT较X线的敏感性和特异性均更高。

4）磁共振成像 MRI：  MRI对诊断乳腺癌骨转移的敏感性更高，能更准确地显示病灶侵犯部位、范围及周围软组织侵犯情况，明确病变与周围软组织和重要神经血管关系，是评价乳腺癌骨转移骨髓内浸润的首选工具。

5）正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）：  PET-CT对于骨转移诊断的敏感性和特异性均高于骨放射性核素显像，可以反映肿瘤细胞的代谢水平，同机CT可以辅助精确定位且全身显像，是相对于骨放射性核素显像更有效的乳腺癌骨转移筛查工具 。

2.2  病理学评估

乳腺癌患者骨病灶的组织病理学检查是诊断乳腺癌骨转移的金标准。

2.3  分子生物学评估

1）骨代谢的生物化学标志物：可反映骨转移过程中骨吸收和形成的速度，提示骨破坏和修复程度，是评价治疗反应的辅助指标。

2）药物靶点检测：不能作为骨转移诊断的方法。

2.4  生存质量评估

乳腺癌骨转移瘤的治疗多为姑息性，提高或维持患者的生存质量是各方共识。

2.5  乳腺癌骨转移诊断

乳腺癌骨转移指临床或病理诊断为乳腺癌的患者，骨病变组织病理学检查符合乳腺癌转移。对于既往乳腺癌病理诊断明确，且具有典型骨转移影像学表现的病例可临床诊断为乳腺癌骨转移。

3　乳腺癌骨转移的治疗

3.1  治疗目标

乳腺癌骨转移的治疗目标包括下述几点：  缓解疼痛、恢复功能、控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件、改善患者生存质量。

3.2  治疗原则

乳腺癌骨转移作为一种终末期全身性恶性疾病，治疗应以全身治疗为主。其中，内分泌治疗、化疗、抗 HER-2药物治疗为复发转移性乳腺癌的基本治疗方式，新型靶向治疗如PARP 抑制剂、Trop2靶点的抗体藕联药物、CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR通路抑制剂等在特定患者中显示出较好的疗效，免疫治疗如免疫检查点抑制剂PD-1、PD-L1和CTLA4在乳腺癌特别是三阴性乳腺癌中显示处一定疗效，双磷酸盐及地舒单抗可用于预防和延缓骨相关事件的发生、发展。合理的局部治疗可以更好地控制骨转移相关症状，手术和放疗是骨转移局部治疗的有效手段。总的来说，对于激素受体阳性、疾病进展相对缓慢、不合并内脏转移、非内分泌原发耐药患者应优先考虑内分泌治疗。激素受体阴性、术后无病间期短、合并内脏转移、对内分泌治疗无反应的患者应优先考虑化疗。Her-2阳性乳腺癌患者应合并抗Her-2治疗。

3.3  乳腺癌骨转移药物及放射治疗疗效评估

乳腺癌骨转移患者在接受药物和放射治疗过程中，应根据治疗周期进行治疗疗效评估，以判断治疗的有效性。

3.4  内分泌治疗

对于激素受体阳性、Her-2 阴性、不伴广泛的或症状明显的内脏转移的乳腺癌骨转移患者可优先考虑内分泌治疗。芳香化酶抑制剂+CDK4/6抑制剂、氟维司群+CDK4/6抑制剂、单药氟维司群等均为可选方案，近年来，HDAC抑制剂、PI3K 抑制剂等亦有循证证据。

3.5  化疗

对于激素受体阴性、Her-2 阳性、伴有广泛的或有症状的内脏转移、疾病发展较快以及激素受体阳性但对内分泌治疗无效的乳腺癌骨转移患者应考虑化疗。推荐的首选化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗。

3.6  抗HER-2药物

对于乳腺癌骨转移患者，应尽量再次检测骨转移灶的Her-2状态，对Her-2阳性（免疫组织化学强阳性或荧光原位杂交检测显示HER-2基因扩增）的乳腺癌骨转移患者，应以抗 Her-2 治疗作为基础。抗Her-2治疗一线方案应首选曲妥珠单抗及帕妥珠单抗双联靶向抗 Her-2 治疗联合紫杉类药物。

3.7  骨改良药物

1）双膦酸盐：  是治疗乳腺癌骨转移的有效药物，其有效成分为焦磷酸盐的稳定类似物，能阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变、减少骨吸收、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其SREs。

双磷酸盐应用的注意事项：

双膦酸盐可增加患者肾功能负担。

应用双膦酸盐治疗可增加发生低钙血症发生的风险。

研究发现双膦酸盐可能导致无菌性下颌骨坏死（ONJ）等副作用，且常与侵入性口腔科操作相关。

2）地舒单抗：  是一种全人源单克隆抗体，以高特异性和高亲和力与核因子κB 受体活化因子配体（RANKL）结合，阻止RANKL与其受体核因子-κB受体活化因子（RANK）结合，从而抑制破骨细胞形成和活化，抑制骨吸收。

3.8  放疗

放射治疗是乳腺癌骨转移姑息性治疗的有效方法。

1）体外照射：

2）体外放疗适应证：

经疼痛管理和系统治疗仍症状持续的非承重骨的骨转移灶。

承重部位有症状骨转移灶的姑息性放疗。

已发生或将发生的病理性骨折，无法耐受手术。

姑息手术后快速进展的病灶的局部控制。

  长期生存患者寡转移灶。

3）体外放疗常用剂量及分割方法

4）放射性核素内照射：

3.9  手术治疗

外科手术治疗能够在最大程度上缓解肿瘤对周围神经血管的压迫症状，减轻癌痛，恢复肢体结构和运动系统功能。

3.10  疼痛管理

乳腺癌骨转移患者的疼痛管理是综合治疗的重要一环，影响着患者的生存状态。应综合分析患者临床症状、既往疾病史、既往镇痛药物情况和社会经济学因素，建立个性化的疼痛管理方案，同时应关注药物依赖和非甾体类抗炎药引发的副作用。对于乳腺癌骨转移患者疼痛药物治疗应结合世界卫生组织（WHO）癌症三阶梯止痛治疗指导原则和《国家癌症疼痛诊疗规范（2018年版）》指导原则，即：首选口服及无创给药途径；按时服药；按阶梯服药；个体化给药；关注细节。

4　结语与展望

乳腺癌骨转移的治疗是一个复杂的过程，应综合考虑肿瘤本身、患者机体状态以及现有治疗手段等多种因素。一、二线治疗方案的临床研究数据较多，但后线治疗方案因缺乏高水平的循证医学证据而仍存在一定的局限性。

在过去的几十年，乳腺癌辅助治疗发生了实质性的改变，使得乳腺癌骨转移患者的生存期显著延长，乳腺癌患者的治疗逐渐进入慢病管理模式，一些既往的治疗研究结果可能不适合目前的治疗情况。因此，乳腺癌骨转移的治疗最终依赖于“多学科协同，个体化方案”的方针。在设计外科治疗方案时应充分了解患者的分子分型和预后因素。另一方面，医务和科研工作者应致力于设计并推广高质量的临床试验，以寻求乳腺癌骨转移的最优治疗策略和最佳药物选择，最终达到优化治疗方案，延长生存时间，提高生存质量的目的。

〔本资料由朱明恕主任医师根据《乳腺癌骨转移临床诊疗专家共识》（2022）编写〕

（本共识刊登于《中国肿瘤临床》2022年第13期。如欲全面详尽了解，请看全文）

         2022.7.13