《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》要点

 

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，在很多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及检测手段的提高，MM的诊断和治疗得以不断改进和完善。本次指南修订中增加了达雷妥尤单抗联合治疗部分及相关注意事项，在难治复发性MM部分增加了嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，强调自体造血干细胞移植（ASCT）对于适合移植患者仍然具有不可替代的地位。

    临床表现

MM常见的症状包括骨髓瘤相关器官功能损伤的表现，即“CRAB”症状（血钙增高，肾功能损害，贫血，骨病）以及继发淀粉样变性等相关表现。

诊断标准、分型、分期

一、诊断所需的检测项目（表1）

对于临床疑似 MM 的患者，应完成基本检查项目。在此基础上，有条件者可进行对诊断病情及预后分层具有重要价值的项目检测。

表1 多发性骨髓瘤的检测项目

基本检查项目：

血液检查： 血常规、肝肾功能（包括白蛋白、乳酸脱氢酶、尿酸）、电解质（包括钙离子）、凝血功能、血清蛋白电泳（包括M蛋白含量）、免疫固定电泳（必要时加做IgD）、β2微球蛋白、C反应蛋白、外周血涂片（浆细胞百分数）、血清免疫球蛋白定量（包括轻链）

尿液检查： 尿常规、蛋白电泳、尿免疫固定电泳、24 h尿轻链

骨髓检查：  骨髓细胞学涂片分类、骨髓活检+免疫组化（骨髓免疫组化建议应包括针对如分子的抗体：CD19、CD20、CD38、CD56、CD138、κ轻链、λ轻链）

影像学检查： 全身X线平片（包括头颅、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、颈椎）

其他检查： 胸部CT、心电图、腹部B超

对诊断或预后分层有价值的项目

血液检查： 血清游离轻链  心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性或者轻链沉积病患者，检测心肌酶谱、肌钙蛋白、B型钠尿肽或N末端B型利钠肽原

尿液检查： 24 h尿蛋白谱（多发性骨髓瘤肾病及怀疑淀粉样变者）

骨髓检查： 流式细胞术（建议抗体标记采用4色以上，应包括针对如下分子的抗体：CD19、CD38、CD45、CD56、CD20、 CD138、κ轻链、λ轻链；有条件的单位加做针对CD27、CD28、CD81、CD117、CD200等的抗体，建议临床研究时开展）  荧光原位杂交（建议CD138磁珠分选骨髓瘤细胞或行胞浆免疫球蛋白轻链染色以区别浆细胞），检测位点建议包括：IgH重排、17p缺失(p53缺失)、13q14缺失、1q21扩增；若荧光原位杂交检测IgH重排阳性，则进一步检测（t 4;14）、（t 11;14）、（t 14;16）、（t 14;20）等

影像学检查： 局部或全身低剂量CT或全身或局部MRI（包括颈椎、胸椎、腰骶椎、头颅）、PET-CT

其他检查： 怀疑淀粉样变性者，需行腹壁皮下脂肪、骨髓或受累器官活检，并行刚果红染色。怀疑心功能不全及怀疑合并心脏淀粉样变性者，需行超声心动图检查

二、诊断标准

（一）无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准（需满足第3条+第1条/第2条）

1. 血清单克隆M蛋白≥30g/L，24h尿轻链≥0.5g

2. 骨髓单克隆浆细胞比例10%～59%

3. 无相关器官及组织的损害（无SLiM-CRAB等终末器官损害表现）

（二）有症状（活动性）多发性骨髓瘤诊断标准（需满足第1条及第2条，加上第3条中任何1项）

1. 骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤

2. 血清和/或尿出现单克隆M蛋白

3. 骨髓瘤引起的相关表现

（1）靶器官损害表现（CRAB）

•［C］校正血清钙>2.75mmol/L

•［R］肾功能损害（肌酐清除率<40ml/min 或血清肌酐>177μmol/L）

•［A］贫血（血红蛋白低于正常下限20g/L或<100g/L）

•［B］溶骨性破坏，通过影像学检查（X线片、CT或PET-CT）显示1处或多处溶骨性病变

（2）无靶器官损害表现，但出现以下1项或多项指标异常（SLiM）

•［S］骨髓单克隆浆细胞比例≥60%

•［Li］受累/非受累血清游离轻链比≥100

•［M］MRI检查出现>1处5mm以上局灶性骨质破坏

三、分型

依照M蛋白类型分为： IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE型、轻链型、双克隆型以及不分泌型。进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。

四、分期（表2、3）

表2  Durie-Salmon分期系统

期：满足以下所有条件：

1.血红蛋白>100 g/L

2.血清钙≤2.65 mmol/L（11.5 mg/dl）

3.骨骼X线片：骨骼结构正常或孤立性骨浆细胞瘤

4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率低：（1）IgG<50g/L；（2）IgA<30g/L；（3）本周蛋白<4g/24h

期：不符合和期的所有患者

期：满足以下1个或多个条件：

1.血红蛋白<85g/L

2.血清钙>2.65mmol/L（11.5mg/dl）

3.骨骼检查中溶骨病变大于3处

4.血清或尿骨髓瘤蛋白产生率高： （1）IgG>70g/L；（2）IgA>50g/L；（3）本周蛋白>12 g/24h

亚型：

A亚型： 肾功能正常［肌酐清除率>40 ml/min或血清肌酐水平<177μmol/L(2.0mg/dl）］

B亚型： 肾功能不全［肌酐清除率≤40ml/min或血清肌酐水平≥177μmol/L(2.0mg/dl）］

表3  国际分期系统（ISS)及修订的国际分期系统（R-ISS)

期  ISS的标准: β2-MG<3.5mg/L和白蛋白≥35g/L //  R-ISS的标准:  ISS期和非细胞遗传学高危患者，同时LDH正常水平

期  ISS的标准: 不符合和期的所有患者// R-ISS的标准: 不符合和期的所有患者

期  ISS的标准: β2-MG≥5.5mg/L  //  R-ISS的标准: ISS期同时细胞遗传学高危患者或者LDH高于正常水平

鉴别诊断

MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、华氏巨球蛋白血症、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）、POMES综合征。此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白 相关肾损害（MGRS）等鉴别，其中MGRS是由于单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS，但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作用所致。

预后评估与危险分层

MM在生物学及临床上都具有明显的异质性，建议进行预后分层。MM的精准预后分层仍然在研究探索中。

疗效评估

一、传统的IMWG疗效标准

1. 严格意义的完全缓解（sCR）：

2. CR：

3. 非常好的部分缓解（VGPR）：

4. 部分缓解（PR）：

5. MR（仅用于难治/复发MM的评价）：

6. SD：

7. PD：

8. 临床复发：

9. CR后复发：

二、IMWG MRD疗效标准

1. 持续MRD阴性：

2. 二代流式MRD阴性：

3. 二代测序MRD阴性：

4. 原有影像学阳性的MRD阴性：

5. MRD阴性后复发：

多发性骨髓瘤的治疗与随访

一、新诊断MM的治疗

（一）治疗原则

1. 无症状骨髓瘤：暂不推荐治疗，高危冒烟型骨髓瘤可根据患者意愿进行综合考虑或进入临床试验。

2. 孤立性浆细胞瘤的治疗：无论是骨型还是骨外型浆细胞瘤首选对受累野进行放疗（≥45 Gy），如有必要则行手术治疗。疾病进展至MM者，按MM治疗。

3. MM 如有 CRAB 或 SLiM 表现，需要启动治疗。如年龄≤65岁，体能状况好，或虽>65岁但全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将ASCT作为首选。拟行ASCT的患者，在选择诱导治疗方案时，需避免选择对造血干细胞有毒性的药物，含来那度胺的疗程数应≤4个疗程，尽可能避免使用烷化剂，以免随后的干细胞动员采集失败和（或）造血重建延迟。目前诱导多以蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的3药联合方案为主，3药联合优于2药联合方案，加入达雷妥尤单抗或可提高诱导治疗疗效，但目前在中国尚未批准为初诊MM患者的一线治疗。

4. 诱导后主张早期序贯ASCT，对中高危的患者，早期序贯ASCT意义更为重要。

5. 不适合接受ASCT的患者，如诱导方案有效，建议继续使用有效方案至最大疗效，随后进入维持阶段治疗。

6. 维持治疗可选择来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，对于有高危因素的患者，主张用含蛋白酶体抑制剂的方案进行维持治疗2年或以上。高危患者建议两药联用，不可单独使用沙利度胺。

（二）适于移植患者的诱导治疗可选下述方案

• 硼替佐米/地塞米松（BD）

• 来那度胺/地塞米松（Rd）

• 来那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd）

• 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD）

• 硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（BCD）

• 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（BTD）

• 沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD）

• 沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松（TCD）

• 来那度胺/环磷酰胺/地塞米松（RCD）

（三）不适合移植患者的初始诱导方案，除以上方案外尚可选用以下方案

• 马法兰/醋酸泼尼松/硼替佐米（VMP）

• 马法兰/醋酸泼尼松/沙利度胺（MPT）

• 马法兰/醋酸泼尼松/来那度胺（MPR）

二、复发MM的治疗

（一）治疗原则

1. 首次复发： 治疗目标是获得最大程度的缓解，延长无进展生存（PFS）期。在患者可以耐受的情况下，选用含蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂或达雷妥尤单抗的3～4药联合化疗。有条件者，可序贯ASCT。

2. 多线复发： 以提高患者的生活质量为主要治疗目标，在此基础上尽可能获得最大程度缓解。

3. 侵袭/症状性复发与生化复发： 侵袭性复发及症状性复发的患者应该启动化疗；对于仅有生化复发的患者，不需要立即开始治疗，这些患者如果出现单克隆球蛋白增速加快（如3个月内增加1倍）时，才应该开始治疗。对于无症状的生化复发患者，受累球蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议3个月随访1次。

4. 复发后再诱导治疗方案选择原则与初次诱导治疗相似；可以选择与初次诱导治疗相同的方案（可能对既往化疗方案敏感的复发患者），或换用不同作用机制的药物联合化疗。

（二）复发患者可使用的方案

• 首先推荐进入适合的临床试验，尤其是 CAR-T 临床试验

• 使用以前化疗方案再治疗（可能对既往化疗方案敏感的复发患者）

• 伊沙佐米/来那度胺/地塞米松（IRd）

• 达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（DRD）

• 达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松（DVD）

• 达雷妥尤单抗/伊沙佐米/地塞米松（DID）

• 地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂±硼替佐米（DCEP±B）

• 地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（DT-PACE±V）

• 条件合适者进行自体或异基因造血干细胞移植

三、原发耐药MM的治疗

换用未用过的新方案，如能获得PR及以上疗效，条件合适者应尽快行ASCT；符合临床试验条件者，进入临床试验，尤其是CAR-T临床试验。

四、支持治疗

1. 骨病的治疗：  口服或静脉使用双膦酸盐（包括氯屈膦酸、帕米膦酸二钠和唑来膦酸）。

2. 高钙血症：  双膦酸盐是治疗骨髓瘤高钙血症和骨病的理想选择，但其降低血钙的作用较慢且受肾功能的影响。

3. 肾功能不全：  水化、碱化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸排泄；有肾功能衰竭者，应积极透析；避免使用非甾体消炎药（NSAIDs）等肾毒性药物；避免使用静脉造影剂；长期接受双膦酸盐治疗的患者需监测肾功能。

4. 贫血：  持续存在症状性贫血的患者可考虑使用促红细胞生成素治疗；但需要注意其对血压和血液高凝状态的影响。

5. 感染：  如反复发生感染或出现威胁生命的感染，可考虑静脉使用免疫球蛋白；若使用大剂量地塞米松方案，应考虑预防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶体抑制剂、达雷妥尤单抗的患者可使用阿昔洛韦或伐昔洛韦进行带状疱疹病毒的预防。

6. 凝血/血栓：  对接受以免疫调节剂为基础的方案的患者，应进行静脉血栓栓塞风险评估，并根据发生血栓的风险给予预防性抗凝或抗血栓治疗。

7. 高黏滞血症：  血浆置换可作为症状性高黏滞血症患者的辅助治疗。

五、随访监测

1. 无症状骨髓瘤：  每3个月复查相关指标。

2. 孤立性浆细胞瘤：  孤立性浆细胞瘤分为骨型及骨外型，需排除 MM。

3.有症状骨髓瘤：  诱导治疗期间每2～3个疗程进行1次疗效评估；巩固及维持治疗期间每3个月进行1次疗效评估；不分泌型骨髓瘤的疗效评估需进行骨髓检查；血清FLC有助于疗效评估，尤其是不分泌型骨髓瘤的疗效评估；骨骼检查每6个月进行1次，或根据临床症状进行。

 〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国多发性骨髓瘤诊治指南（2020年修订）》编写〕

  （本指南刊登于《中华内科杂志》2022年第5期。如欲全面详尽了解，请看全文）

     2022.5.6