慢性乙型肝炎免疫治疗研究进展

本院业务学习讲稿

      1.ＨＢＶ是嗜肝的非细胞毒性ＤＮＡ病毒，无细胞毒效应，其导致肝损害的机制是免疫介导，即机体免疫系统活化产生病毒特异性细胞毒Ｔ细胞，并释放细胞因子等，在清除病毒感染肝细胞的同时导致局部炎症发生，损伤肝细胞。ＨＢＶ感染的自然过程和结局与感染者的年龄、病毒载量以及机体的免疫状态等有关，而机体抗病毒的应答是决定疾病转归以及治疗效果的关键因素。

   ２.根据机体免疫系统和病毒的相互作用，将慢性ＨＢＶ感染分为四个时期即免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。其特点如下：

    免疫耐受期：无临床症状，血清ＡＬＴ正常，ＨＢＶ　ＤＮＡ高水平，ＨＢeＡg+，肝组织学病变轻微。属《指南》中的ＨＢＶ携带，对抗病毒治疗应答不佳，不主张

香港-亚太肝病学会

慢性乙肝抗病毒治疗新目标

    “对于e抗原阳性的乙肝患者，在接受抗病毒治疗后间隔至少6个月的两次检查中，如均显示其e抗原血清转换并且病毒检测阴性，那么，再巩固治疗一年，就可以终止治疗。”

　　亚太肝病学会年会主席、香港著名肝病专家廖家杰教授日前向记者透露说，最新版的亚太肝病学会《慢性乙型肝炎管理指南》，首次明确了乙肝治疗的明确停药原则。“双达标”策略的制定，被认为是医学专家给乙肝患者明确提示了一个可望又可及的临床目标。

　　长期以来，所有乙肝患者都将自己的“理想目标”，设定在表面抗原转换、从而彻底治愈乙肝上。“但事实上，只有极少数患者才能实现这一目标。”中华医学会肝病学分会主任委员、首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任贾继东教授在接受采访时也表示，随着抗病毒药物治疗的不断普及和大宗临床结果比较研究，对慢性乙肝的治疗概念日前成熟，流程也日益明晰。“

2008美国肝病年会自信息

一线治疗首选恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α-2a和替诺福韦

    目前在美国有7种药物可用于治疗慢性HBV感染，恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α-2a和替诺福韦表现出的更好的疗效和耐受性，且耐药率较低，因此目前一线治疗首选上述三药。

    近期一篇文献报告恩替卡韦治疗96周后持续疗效优于同期观察的拉米夫定。在该研究的随访中，709例HBeAg阳性的CHB患者随机接受恩替卡韦0.5 mg/d或拉米夫定100 mg/d治疗。52周时，达到方案定义的病毒学应答者（HBV DNA<0.7 mEq/mL但HBeAg阳性者）继续盲法治疗至96周。治疗2年时，恩替卡韦组患者实现HBV DNA<300copies/mL的比例（74% vs 37%）和ALT正常化的患者比例（79% vs 68%）均高于拉米夫定组。恩替卡韦组和拉米夫定组HBeAg血清学转换率相似（11% vs 12%）。治疗96周时，恩替卡韦组患者累积确认HBV DNA水平<300 copies/mL（80% vs 3

               卫生部长送给全国人民的礼物 

   “我给大家准备了两件礼物。”全国政协委员、卫生部部长陈竺12日接受记者专访时说，一是政府即将送出的“大礼包”――医改方案；另一份是他赠送的“健康处方”――由卫生部组织各类专家撰写的健康教育系列丛书，他希望每个人都做自己健康的“守护神”。

    记得笔者在博客中写过要学会当病人的文章，要想保护自己的身体健康，就要多学多懂医学知识，做一个有学问的患者，这样才不至于在面临选择的时候不知所措。卫生部长将健康教育和医改方案并列为送给大家的两件礼物，可见其健康教育的重要性。其实全国人民的文化素质整体提高，好多事都好办了，并不仅仅限于医改这项工作。

                    六．克拉夫定（clevuding,Ｌ-ＦＭＡＵ）

    克拉夫定（clevuding,Ｌ-ＦＭＡＵ）化学名为１-２-氟代-５-甲基-β，1-阿糖呋喃糖尿嘧啶，1-（2-fluoro-5-methyl-β,1-arabinofuranosyl）uracil，作为左旋氟甲尿嘧啶核苷类似物，是人类胸苷激酶和脱氧胞苷激酶底物。该药在细胞水平对EBV、HBV及鸭HBV等均有强大的拟制作用。在旱獭病毒性肝炎模型中能够持续拟制病毒复制，同时明显减少cccDNA的水平。

    韩国Yoo等分别报道了多中心、随即双盲治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎Ⅲ期临床研究。24周治疗，停药观察24周。结果：治疗结束时，治疗组和安慰剂组HBV DNA下降幅度分别为5.10log10和0.27log10拷贝/毫升（P＜0.0001）；HBV DNA低于检测值（＜300拷贝/毫升）者治疗组占59%，而安慰剂组为0。停药随访24周HBV DNA水平基线值分别下降2.02log10和0.68log

五．替诺福韦（tenofovir,ＴＮＶ）

    替诺福韦(tenofovir,TNV)   二索罗基延胡索酸酯(tenofovir disoproxil fumarate,tenofovir DF)是替诺福韦的前体药物，为单磷酸核苷酸，经口服吸收后迅速水解为替诺福韦，然后磷酸化为有活性的替诺福韦二磷酸盐，通过掺入到新生的ＤＮＡ中，与脱氧三磷酸腺苷竞争而拟制ＨＢＶ　ＤＮＡ多聚酶，终止ＤＮＡ链的延伸。ＴＮＶ能够拟制ＨＩＶ-１、ＨＩＶ-２及ＬＡＭ耐药的ＨＢＶ变异株。ＴＮＶ半衰期较其他核苷类似物长（血清中１７小时，细胞内大于６０小时）。高脂肪饮食可以增加口服后的生物利用度，一般饮食对其影响不大。ＴＮＶ不会影响Ｐ_４５０酶。每日剂量为３００毫克。ＴＮＶ主要从肾脏排泄，包括肾小管分泌，如果明显肾脏损害（肌酐清除率大于５０毫升／min）应调整剂量。肝病时不需要调整剂量。主

四．替比夫定（ＬdＴ）

    替比夫定（telbivudine,ＬdＴ）是β-L-核酸类似物-左旋核苷（L-nucleosides）的代表，商品名为素比伏。L-核苷是一组自然核苷的左旋异构体，包括替比夫定(telbivudine,L-deoxythymidine,LdT)、托西他滨(torcitabine,LdC)和L-去氧腺苷(L-deoxyadenosine,LdA)等。所有左旋核苷都具有强有力的、特异性地拟制嗜肝病毒作用。但最近的研究发现，LdT和LdC对LAM耐药的病毒株效果不佳，LdT的化学名为2’-左旋脱氧胸苷（2’-deoxy-L-thymidine）核苷类似物。主要对嗜肝病毒有拟制作用。而对HIV、HSV、CMV、EBV、RSV、腺病毒、鼻病毒、流感病毒及副流感病毒无效。其体内半衰期为15小时。在细胞水平研究，对LAM耐药的HBV同样对LdT有交叉耐药反应。一组临床III期实验中，LdT600毫克/d比较LAM100毫克/d，共有1367例慢性乙型肝炎病人，结果显示，在病毒学应答方面(包括HBV DNA下降或转阴）及联合应答（指HBV DNA小于10⁵拷贝/毫升，同时HBeAg消失或ALT复常）方面，LdT组均优于LAM组。HBeAg的消失率和HBeAg的血清转换率均明

三．恩替卡韦（ＥＴＶ）

    恩替卡韦（entecavir,ＥＴＶ），商品名为博路定，是鸟嘌呤核苷类似物，能够强烈地拟制ＨＢＶ　ＤＮＡ多聚酶，作用于病毒复制的起始阶段和链的延伸。其作用具有较高的选择性，对其它病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒及ＨＩＶ等无抗病毒作用。ＥＴＶ的口服生物利用度几乎为１００％，食物能影响其吸收，因此应空腹口服。ＥＴＶ通过肾脏排泄，对肝脏刺激很小，中、重度肝损伤患者应用ＥＴＶ无须调整剂量。

    在使用ＥＴＶ４周内，血清中病毒颗粒就快速清除，随后为病毒感染肝细胞的缓慢ＨＢＶ的减少，主要是细胞毒Ｔ淋巴细胞介导的感染肝细胞的清除，伴有病毒的减少。

    治疗研究显示，ＥＴＶ比ＬＡＭ抗病毒活性更强。６４８例未用过核苷类似物治疗的ＨＢeＡg（—）／抗-ＨＢe（+）慢性乙型肝炎患者效果，患者按照

二．阿德福韦酯（ADV）

    阿的福韦酯（ADV）是口服阿的福韦前体药（双异戊酰氧甲酯），是单磷酸脱氧腺苷（一种磷酸化核苷）的核苷酸类似物。其药化和作用机制：由于阿的福韦本身富含阴离子碳磷酸盐化合物部分，影响其进入肠细胞内，因此口服生物利用度低。而亲脂的酯衍生物阿的福韦酯口服生物利用度提高到59%，在肠黏膜和血液中迅速转变为母体化合物阿的福韦，后者被肝细胞摄取后，通过两步磷酸化反应转化为有活性的二磷酸酯形式。腺苷酸激酶是阿的福韦磷酸化为单磷酸阿的福韦的催化剂。第二步磷酸化形成二磷酸阿的福韦的过程是由非特异性的核苷二磷酸激酶催化的。二磷酸阿的福韦作为病毒DNA多聚酶和逆转录酶介导的病毒复制过程的竞争性拟制剂和DNA链终止剂而发挥作用。二磷酸阿的福韦和三磷酸脱氧腺苷（dATP）竞争与HBV DNA结合，从而拟制HBV聚合酶的活性。当二磷酸阿的福韦结合到新生的DNA链中上后，因为它缺乏3’羟基基团，从而导致病毒DNA合成的提前终止。阿的福韦的清除半衰期约7.5小时，而在肝内阿的福韦双酯的半衰期为12-16小时。

慢乙肝抗病毒治疗与核苷(酸)类似物

    近年来,核苷酸类似物的开发研制为慢性乙型肝炎抗病毒治疗提供了强有力的武器。其特点是口服给药，不良反应轻微，适应症较广泛，可以长期服用等。当然通过临床观察也还存在一些问题，如病毒变异与耐药，停药后病毒反弹，需长期应用等。为了使读者对核苷（酸）类似物有个全面了解，下面做一详细介绍：

    核苷酸类似物目前在我国上市应用的有拉米夫定（贺普丁）、阿德福韦酯（贺维力）、恩替卡韦（博路定）和替比夫定（素比伏）。克拉夫定和替诺福韦虽已通过III临床实验，但倘未在中国上市。

    核苷（酸）类似物抑制ＨＢＶ复制的作用机制是：药物在细胞内被细胞激酶磷酸化后，形成三磷酸核苷，与脱氧胞苷酸竞争，掺入到ＤＮＡ合成链中，使其不能继续延伸而终止病毒复制。但这些药物对细胞ＤＮＡ多聚酶影响不大，对cccＤＮＡ也无明显效应。由于cccＤＮＡ广泛存在于病毒感染的肝