导读：近日，世界卫生组织警告说，滥用抗生素将带来“毁灭性”后果。因此，研究细菌的耐药性问题与新的抗菌手段，已成为人类保护自己生存的一个长期乃至永恒的话题。

   早在1941年即有磺胺类药物使用后出现细菌耐药性的报道，以后陆续出现耐青霉素葡萄球菌等的报道。1989年又首次报道肠球菌对万古霉素耐药，但抗菌药物耐药性问题依然未引起人们的充分重视。细菌耐药性的产生导致了感染治疗的失败，不得不使用一些昂贵的或毒副作用较大的抗菌药物，不仅延长了患者的住院时间，而且大大增加了患病率、死亡率和医疗费用。我国是世界上抗菌药物滥用最为严重的国家之一，耐药细菌引起的院内感染病例数已占住院感染患者总数的30%左右。细菌耐药性为人类疾病造成治疗困难，因此，研究细菌的耐药性问题与新的抗菌手段，已成为人类保护自已生存的一个长期乃至永恒的话题。

1. 细菌耐药性问题

●细菌耐药性变迁的趋势

近年来临床上发现耐药细菌的变迁有以下主要表现：①耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；②凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多； ③耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围内，包括许多国家和地区传播；④出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；⑤耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；⑥产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异；⑦曾经一度销声匿迹的结核分枝杆菌，近年来在获得耐药能力后又开始卷土重来。

耐药菌感染对儿童和老人、慢性病患者、免疫功能低下病人如先天不足婴儿、烧伤病人、接受化疗病人、器官移植病人的生命危害更大。

造成细菌耐药性的原因是复杂的。其外在原因主要应归结于抗生素的不当使用和滥用，以及一些病人没有坚持治疗完整疗程，导致细菌没有全部被杀死，从而产生耐药。即在用药剂量和疗程上未遵循“最小有效剂量，最短必需疗程”的原则。其内在原因主要是由于不同细菌间通过质粒转移耐药基因以及一些抗生素本身就能诱导这些耐药基因的转移等。耐药性对人类健康造成严重危害，因而对耐药性机制的研究引人瞩目，对耐药性机理的研究为开发新药有重要意义。

●细菌的耐药机制

抗生素是通过抑制细菌细胞壁、DNA或叶酸合成等干扰特定微生物的增殖而细菌通过以下机制保护自己：

① 产生降解抗生素（如β-内酰胺类）的酶或钝化酶，改变抗生素的结构（如氨基糖甙类）

② 改变抗生素作用靶位的构型，使之不能识别

③ 获得分子泵，将抗生素泵出

④ 降低细胞壁通透性，使抗生素不能进入细菌

⑤及下列方式获得耐药基因：从祖先细胞获得，自发获得或使原来存在的耐药基因表达加强，从其他细菌经结合转移获得耐药基因，经病毒由其他细菌的质粒或染色体获得，从环境中经质粒或染色体介导获得耐药基因，含有耐药基因的DNA小分子——质粒在同类细菌或异类细菌中很易转移，而染色体DNA较难转移。

2.战胜耐药菌的途径

2.1.β-内酰胺酶抑制剂：是指能抑制β-内酰胺酶活性，使β-内酰胺免遭或减少水解的物质，与β内酰胺抗生素合并使用，可抑制耐药菌，扩展抗菌谱与增强抗菌活性。常用的有棒酸（克拉维酸），舒巴坦（青霉烷砜）。β-内酰胺酶抑制剂本身少有抗菌活性，但与其他药结合成复方制剂则增效很多。与β-内酰胺酶抗生素复方制剂（多选用半衰期接近的广谱β-内酰胺酶类药联合）临床使用的有：①舒巴坦+氨苄青霉素=舒氨新（优立新）；+头孢哌酮=舒普深。 ②克拉维甲酸+阿莫西林=安灭菌（安美汀，安奇）；+羧噻吩青霉素=特美汀。可有效的保护β-内酰胺类抗生素的抗菌活性，增效达几倍至几十倍。③最近推出的他唑巴坦为强于舒巴坦的新品种。他唑巴坦与哌拉西林按1：8相结合成他唑西林，其抗菌活性优于泰能。

2.2.应用第4代头孢霉素

第4代头孢霉素是由第3代发展而来，由于结构的改变，与第3代有明显区别，代表药物马斯平。特点是①穿透力强，它具有两性离子，比第3代头孢能更快地穿透G^-菌外膜的微孔道（快几倍-几十倍），使细菌的胞内很快地形成更高的药物浓度；②抗菌活性强，对细菌的PBP₃亲和力大，对PBP2有更高的亲和力，因G^-杆菌细胞壁中PBP₂较其它PBP₃少，PBP₂靶位上只要有较少的抗生素分子就能达到饱和，所以抗菌活性强；③不易诱导耐药，细菌只需1次突变，便可产生对第3代头孢菌素的耐药性，而对第4代则需要经过多次突变。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性。同时加强了对G⁺菌的抗菌作用，故它具有抗G⁺和G^-菌的活性，包括对第3代头孢霉素耐药的菌株。

2. 3. 循环使用抗生素以保持其高抗菌活性

循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，依据是恢复调节基因发生突变理论，有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时，β-内酰胺类抗生素应循环使用，即先用第3代或第4代头孢霉素，然后停下来换用酶抑制剂复合药，再停下来再换用碳青霉烯类抗生素，再回到使用第3代或第4代头孢菌素，如此依次循环。在美国一所教学医院由于制定一套控制抗生素使用的对策，近10年来，第3代头孢霉素一直保持了较高的抗菌活性，延迟了耐药性的发展。

2. 4.其他药物化学改造和开发新药

大环内酯、喹诺酮类等的改造

3. 抗生素的合理应用 《待续》

                                   （尹振尧/文）