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向超级结核杆菌宣战

(2009-04-12 01:24:51)
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健康

保健

结核杆菌

结核病

瓦克斯曼

法国

分类: 文章选登

 

向超级结核杆菌宣战 - 科学美国人 - 环球科学

▲现代瘟疫:每年,近200万人因结核病死亡,超过800万人感染结核病。图为印度孟买一个感染了高耐药性结核杆菌的病人正在接受治疗。

撰文 克利夫顿·E·巴里三世(Clifton E. Barry III)  迈亚·S·张(Maija S. Cheung)

翻译 杨宁宁

对抗结核病

● 在全球范围内,结核病是仅次于艾滋病的第二大传染病,结核病患者的数量仍在不断增长。

● 结核病的致病菌是结核杆菌。正常情况下,这些病菌无法抵抗抗生素的攻击,但最新出现的结核杆菌对抗生素的抵抗能力越来越强。

● 利用传统方法研制的抗生素都对耐药性结核杆菌无效。

● 目前,一些新技术能让科学家以前所未有的精度,研究结核杆菌以及它在人体内的各种行为。根据研究结果,科学家将研制出新型抗生素。

    黑死病(Bubonic plague)、天花、小儿麻痹症、艾滋病——在人类历史的时间轴上,总有一特定的点,代表着某种疾病,它们改变了当时的社会环境,决定着医学及科学的研究范围,甚至提前夺去了很多伟人的生命。不过,有一种疾病贯穿了整条时间轴,成为人类无法摆脱的梦魇——这就是结核病(tuberculosis,简称TB)。从化石证据来看,早在50 万年前,结核病就开始危害人类健康,无论贫富长幼,无论冒险爱好者还是禁欲自制者,都无法免受这种疾病的侵袭——结核病菌通过咳嗽、吐痰、说话等极为常见和简单的方式,就能在人群间传播。在世界传染病致死率排行榜上,结核病位列第二,仅次于艾滋病。尽管现有药物能治愈大多数结核病患者,但每年仍有200 多万人因此丧生。主要原因是很多人未得到有效治疗,而那些获得药物的人又常常不能坚持治疗。

    同时,结核病本身也在迅速“进化”,甚至比医学技术进步的速度更快。最近几年,科学家发现了一个令人担忧的现象:越来越多的结核病患者对多种主流药物都产生了耐药性。更可怕的是,能抵抗所有抗生素的结核病菌已经出现。

    在发展中国家,结核病的威胁尤其巨大:90% 的发病病例和98% 的死亡病例都发生在这些国家,不仅给当地人们带来无限痛苦和悲伤,还累及国家经济。在15 ~ 54 岁的人群中,结核病的发病率高达75%。据估计,今后10 年,世界上最贫穷的国家为了对付结核病,将花费1 万亿~ 3 万亿美元,政府不得不减少在其他领域的支出,将有限资源更多地划拨给医疗卫生领域。发达国家也无法独善其身:虽然在这些国家,结核病发病率相对较低,但如果高度耐药的结核病菌开始在人群中蔓延,形式将立即逆转。

    尽管情况不乐观,但希望仍在。利用最先进的分子生物学技术,科学家能以前所未有的精度,深入研究结核病菌与人体间的复杂作用,获得有价值的信息,开发出新型诊断技术和药物疗法。

短暂的成功

    上世纪70 年代,随着卡介苗和抗生素的问世,彻底消灭结核病似乎有了可能。但随后发生的一切告诉我们,一场大灾难才刚刚开始。

    1882 年,德国内科医生罗伯特·科赫(Robert Koch)首次发现了导致结核病的“元凶”——结核分支杆菌(Mycobacteriumtuberculosis,Mtb),它们既能在人体内潜伏,也可以非常活跃地攻击人体。在潜伏期,免疫系统会抑制这些杆状细菌的繁殖,保护人体组织免受侵扰。在这一阶段,病人不会表现出任何症状,也不具有传染性。结核杆菌的潜伏期可能长达几个月、几年,甚至几十年,在这期间,它们不会迅速繁殖,也不会使宿主发病。大约90% 的结核杆菌携带者终身不会发病,其余10% 的携带者则会饱受疾病困扰,尤其是那些免疫力低下的人群,比如年幼的孩子、艾滋病患者或正在接受化疗的病人。

    在发病患者体内,结核杆菌处于活跃状态,会在免疫系统作出有效反应前迅速繁殖,并向其他器官扩散。作为一种喜欢富氧环境的好氧菌,结核杆菌尤其偏爱肺部:75% 的结核病患者肺部会发生病变,且情况各异。

    随着病菌数量增多,它们将摧毁肺部,引发严重咳嗽、胸闷、咳血等症状。在结核杆菌的强力攻击下,其他器官同样脆弱不堪(活跃的结核杆菌几乎能伤害所有器官)。儿童体内,结核菌可能侵袭脑脊柱(cerebrospinal column),引起高烧,并伴随全身休克(即脑膜炎,meningitis)。如果不及时治疗,50% 的结核病患者会死亡,其中大多数死于肺部严重受损。

    100 年前,面对结核病的肆虐,人类无力还击,只能将患者送到疗养院隔离,限制疾病的传播。那时,结核病又叫做“痨病”,发病区域覆盖了世界大部分地区。1921 年,法国巴斯德研究所的免疫学家阿尔贝·卡尔梅特(Albert Calmette)和卡米耶·介朗(Camille Guérin)研制出第一种可以预防结核病的疫苗,标志着人类开始向结核病发起反击(最初,科学家认为这种卡介苗可同时适用于成人和儿童,但后来一系列全面测试发现,它只对部分儿童起持续的保护作用)。

    22 年后,美国微生物学家塞尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)领导的研究小组发现了链霉素,尽管有些副作用,但它是第一个能有效治疗结核病的药物。瓦克斯曼的发现开启了一扇创新之门,上世纪50 年代,新抗生素陆续出现,弥补了链霉素的缺点,成功治愈了很多结核病患者。在富裕国家,医学技术的进步大大降低了结核病的发病率,“疗养院”时代就此结束。上世纪70 年代,很多科学家认为,结核病已被彻底打败,将不再危害人类。但实际上,随着国际交流日趋频繁,最大规模的疫情才刚刚开始。更糟糕的是,受影响最严重的恰恰是最穷困的人群——那些最贫穷国家的人民,不久之后他们还将面对新的致命病毒HIV。

    今天,首个抗结核病药物问世已有半个多世纪,但世界卫生组织估计,世界上仍有1/3 的人(超过20 亿人)感染结核杆菌,每年约有800 万结核杆菌携带者发病,而每个发病者每年至少会将病菌传染给10 ~ 15 人,导致结核病继续蔓延。艾滋病的暴发使结核病的威胁更为巨大。如果一位艾滋病患者同时携带结核杆菌,他的发病几率将是非艾滋病结核杆菌携带者的30 ~ 50 倍,因为HIV 会破坏免疫系统,让人体无法抵抗结核杆菌的侵袭。事实上,结核病是导致艾滋病患者死亡的第一诱因。世界范围内,1/3 的艾滋病患者死于结核病,而在医疗条件极差的非洲撒哈拉沙漠以南地区,这一比例上升到1/2。即便能获得抗结核病药物,艾滋病患者的健康状况依然很可能恶化——抗HIV 的药物与治疗结核病的主流药物可能发生相互作用,危及人体健康,因此病人往往不得不中止艾滋病治疗,直到结核病得到有效控制。

 

 

超强耐药菌

不正常的治疗过程导致了耐药性结核杆菌的出现,有些病菌甚至可以抵抗所有抗生素的攻击。

    不过,最让人担忧的是,结核杆菌的耐药性越来越强。是什么原因导致了现在这个局面?这得从结核病的治疗方法说起。目前采用的治疗方案都是上世纪60 年代开发的,整个过程非常复杂,需要联合使用上世纪五六十年代问世的4 种主流药物:异胭肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)、呲嗪酰胺(pyrazinamide) 和利福平(rifampin)。治疗过程中,患者要在医护人员的直接监控下,服用130 份药物。只要患者能遵循医嘱,持续接受6 ~ 9 个月的治疗,上述药物组合就能有效克制活跃的、尚对药物敏感的结核杆菌。

    耐药菌株的产生,往往是由于病人感觉病情好转,或出于某些原因药物供应跟不上,致使疗程中断,让病菌获得充足的时间进化出耐药性。耐药菌株一旦出现在某位病人体内,就会通过该病人向人群蔓延(正因为如此,有些机构认为,如果病人不接受完整的治疗还不如根本不治疗)。据世界卫生组织统计, 每年800 万新增病例中, 近5% 的患者体内都存在耐药菌,能抵抗异胭肼和利福平这两种广泛使用的抗结核病药物。这类病例叫做“耐多药结核病”(multidrugresistant TB,MDR-TB),一般来说是可以治愈的,但需要使用具有严重副作用的非主流抗结核病药,疗程可能长达两年,治疗费用是普通结核病的1,400倍。由于耐多药结核病多发于贫困国家,人们通常不会采用成本

高昂的治疗方案,再加上很多耐多药结核病患者并未得到合理诊断,因此在世界范围内,大约只有2% 的耐多药结核病患者得到了妥善治疗。

    最糟糕的是,近几年的健康状况调查显示,广泛耐药结核杆菌已悄然扩散。2006年, 广泛耐药结核病(extensively drugresistantTB,XDR-TB)在南非夸祖鲁纳塔尔省暴发,患者体内的结核杆菌几乎能抵抗所有非主流抗结核病药物。这一事件引起全球关注,多家报纸头条刊登了相关新闻。虽然广泛耐药结核病没有耐多药结核病那么普遍,但广泛耐药结核杆菌仍可能不断进化和扩散——危机笼罩着所有正在使用非主流抗结核病药物的地区。世界卫生组织的记录表明,截至2008 年6 月,49 个国家已经确认发现了广泛耐药结核病病例,这还只是个很

保守的数据,因为到目前为止,只有少数国家的实验室能鉴别广泛耐药结核杆菌。

药物研发屡战屡败

    在过时的药物研发规则指引下,大型制药公司和经验丰富的科学家在开发新型抗生素时屡战屡败。

    如果把抗结核病药物研发进度过缓,归咎于科学家错误地认为20 世纪50 年代开发的主流药物足以对付结核病,对科学家来说是不公平的,也掩盖了部分事实。由于绝大多数结核病患者都集中在最贫穷国家,大型制药公司从上世纪50 年代后,基本未继续投入大量资金研发新型抗结核病药物。目前,制药巨头普遍认为,每研发一种新型药物,平均需要投入1.15 亿~ 2.4 亿美元,花费7 ~ 10 年时间,这样的投入远远超过抗结核病药物可能带来的回报。

    不过,得益于政府计划和比尔与梅琳达· 盖茨基金会(Bill and Melinda GatesFoundation)等私人慈善组织的资助,许多研究项目正在开发新型抗生素,用来治疗耐药结核病,并且缩短普通结核病的治疗时间。

    少数前景良好的新药已开始早期临床试验。其中,一种名为SQ109 的药物能阻止病菌细胞壁的合成,最近刚刚完成Ⅰ期 (安全性)临床试验;另一种候选药物是PA-824,不论结核杆菌是在高速分裂还是缓慢生长,该药物都能发挥攻击作用。科学家对PA-824 寄予厚望,希望它能够显著缩短结核病的治疗时间。目前,PA-824 已处于Ⅱ期(有效性)临床试验阶段。然而,上述药物能否通过试验检验尚属未知:历史上进入早期临床试验的候选抗生素中,最终成功上市的不足10%。抗生素的研发成功率为何如此低下?最主要的原因是,科学家的研发理念已经过时。15 年前,新抗生素的研制总是遵循一条简单规则:首先寻找一种对细菌生存极为关键、在人体内又不存在类似物的酶;接着,从药物库中筛选出对这些酶具有强力抑制作用的化合物(即酶抑制剂),并利用化学合成技术,制造更多的抑制剂衍生物;然后,根据某些药物特性,比如看它们能否从胃部顺利进入血液循环,从衍生物中选取适合用作药物的物质。即便是大型制药公司、经验丰富的药物开发科学家,使用这种方法开发新型抗生素,也都屡战屡败。

著名的结核病患者

结核病夺去了许多杰出人士的生命:

   

    英国著名姐妹小说家:勃朗特(Bronte)三姐妹

    俄罗斯短篇小说巨匠:契诃夫(AntonChekhov)

    音乐巨匠:肖邦(Frederic Chopin)

    英国浪漫诗人:济慈(John Keats)

    法国波旁王朝国王:路易十三(LouisXIII)

    法国戏剧家:莫里哀( Moliere)

    英国作家:乔治·奥威尔(George Orwell)法国政治家:黎塞留(Cardinal Richelieu)

    法国思想家:卢梭 (Jean-JacquesRousseau)

    量子物理学之父:薛定谔(Erwin Schrodinger)

    美国作家及哲学家:梭罗( HenryDavid Thoreau)

更多内容请浏览《环球科学》2009年第4期“向超级结核杆菌宣战”

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