翻了几种降糖药的临床数据，一些想法记录下来：

（1）二甲双胍片是最基础的降糖药，效果明显，价格低廉，口服方便，有新一代神药之称，HbA1c（24周，下同）大约降低1%，这个效果是非常强劲的，但是许多糖尿病人只依靠二甲双胍难以使得血糖达标。HbA1c是糖尿病很重要的指标，这个指标大于7%是糖尿病的判断标准。

（2）中长效胰岛素（如人胰岛素、甘精、地特、德谷）的效果差不多，注射次数有差异（半衰期不同），降低HbA1c大约在0.5-1%之间，但是胰岛素容易导致低血糖，也没有降低体重的效果。

（3）DPP-4抑制剂（列汀类）是比较新的口服降糖药，口服比较方便，西格列汀降低HbA1c大约在0.5-0.7%之间。

（4）SGLT2抑制剂（列净类）是最新机理的口服降糖药，除了降低血糖的功效外，还有减肥的效果，临床试验还证明恩格列净有心血管获益的效果，这是首个被证明有心血管获益的降糖药，恩格列净降低HbA1c（24周）大约在0.7-0.8%，减重大约2-3公斤，列净类有部分替代胰岛素的潜力。

（5）GLP-1激动剂：利拉鲁肽为一天注射一次，降糖效果和长效胰岛素基本相当甚至略好，降低HbA1c（24周）大约在0.8-1.2%，又能减肥，也被临床试验证明能使心

我去几个发达国家地区旅游后的感受，其中有一点就是觉着中国穷，这种穷不仅是物质上的，而且是精神上的。

我在北京上大学四年，上海定居12年，感受是中国的经济纵深很大，上海北京可以看到最为光鲜的一面，但是仍然透着穷劲。

比如厕所，在美国日本台湾香港，绝大多数厕所都很干净，备有厕纸，在上海北京除了一些大酒店、高级商场，其他厕所大多味道重，厕纸是否有也靠运气。

再比如过马路、行车、排队，精神文明差距很大。

这些方面最终原因还是穷造成的，仓廪实而知礼节，这句话很精萃。

从中国人的医药消费品种也能看出，我们还在大量使用别人快淘汰的降糖药，如阿卡波糖、动物胰岛素、人胰岛素等，别人在大量使用单抗，我们还在吃专利过期10年的仿制药。

中西部农村和发达国家的农村差别更加巨大。

我们还很穷，弥补这些差距可能需要至少一代人的努力，我们自信了几千年，现在也不会自卑，但现在不是膨胀的时候，而且永远不应该膨胀。

人体就像一个机器，细胞是基本部件，若要保持细胞的正常运行，就需要补充各种原料，已便于NDA合成蛋白质，蛋白质就像细胞里的自动机器人，这些机器人由DNA编程和间接制造，蛋白质需要各种原料一起完成各种日常工作。

大部分细胞有自己的生命周期，细胞依靠分裂来更新，分裂次数有限，分裂次数达到一定数额人体就会老化，每次分裂都会有一定概率复制处处哦，分裂次数越多，DNA复制出错的数量越大，一旦DNA出错累计到一定量，就会产生各种疾病，包括癌症。

怎么去维护这台机器呢？谈点我的认识：

（1）别吃太多。吃饭的目的仅仅是维持细胞正常运转，足够即可，一旦摄入太多，就成了细胞的负担，用不完的能量会被以脂肪等形式储藏起来，细胞的负担大了后就会出各种问题，比如胰岛素不够用、血压太高、血脂太高、血管堵塞等各种问题。

（2）营养均衡。通过十多亿年的进化，人体系统非常复杂，需要的各种元素和营养物质非常多，偏食容易导致营养不均衡，会影响细胞的正常发育。

（3）食疗是伪命题。正常的人体不需要治疗，食物除了提供细胞所需营养外，没有其它作用，如果人体不需要这种物质，吃进去后还需要肝脏、肾脏来处理，反而可

甘李药业、通化东宝、联邦制药三家是国内胰岛素的主要生产企业，但还只是在胰岛素领域，而且也只是仿制专利过期的胰岛素，另外有些卖二甲双胍、阿卡波糖的企业，因为起步早，中国糖尿病市场够大，这些公司日子过的很滋润，但是论研发实力，可以看看恒瑞的管线：

（1）恒瑞是第一家做DPP4抑制剂（瑞格列汀），目前在补做三期临床，这没啥大不了的，往下看。

（2）恒瑞是第一家做SGLT-2抑制剂（恒格列净），目前在做2个三期临床，这没啥大不了的，往下看。

（3）恒瑞是第一家GPR40激动剂（呋格列泛片），目前在1期临床，但是武田同类药物fasiglifam (TAK-875)因为肝毒性宣告终止，所以这没啥大不了的，往下看。

（4）恒瑞是第一家做口服GLP-1的，其兄弟公司的诺利糖肽活性是利拉鲁肽的约50倍，半衰期也更长，是非常强的激动剂，另外还有PEG化的艾塞那肽类似物聚乙二醇洛塞那肽，这个口服GLP-1若是用诺利糖肽可能效果也不错。

（5）恒瑞还是第一家做新胰岛素的，恒瑞撤回的胰岛素是德谷胰岛素的衍生物，是一种全新的胰岛素，在效果和半衰期不比德谷胰岛素差甚至略好，另外专利上还探索了PEG化该胰岛素。

国内糖尿病这么大市场

作者：黄建平

以下内容是根据专利、论文和临床试验等公开信息进行的推测。

恒瑞申报的口服GLP-1需要两个条件，一个是长效GLP-1激动剂，另一个是口服吸收递送技术，而恒瑞自己没有申报过GLP-1相关的发明专利，那专利从哪里来？

恒瑞的兄弟公司豪森有两个GLP-1在做临床，分别是聚乙二醇洛塞那肽和诺利糖肽。专利显示诺利糖肽为利拉鲁肽的衍生物，一天注射一次，聚乙二醇洛塞那肽为长效制剂，一周注射一次。

聚乙二醇洛塞那肽注射剂为阿斯利康艾塞那肽的衍生物的聚乙二醇化，艾塞那肽为每日注射2次，后来阿斯利康又开发了艾塞那肽微球缓释注射剂，为每周注射1次，豪森对艾塞那肽进行了改造并加上聚乙二醇，使得半衰期大幅延长。

聚乙二醇洛塞那肽注射剂已经在进行2项治疗2型糖尿病的3期临床试验，估计临床试验快做完了，那么这个药有什么特点呢？

（1）聚乙二醇洛塞那肽联合二甲双胍治疗2型糖尿病，36例病人，随机双盲分成三组，每周注射一次共12周，随访4周，治疗结果显示，100μg剂量HbA1c下降了1%，200μg剂量HbA1c下降了1.3%，安慰剂组无变化。另外有论文显示，聚乙二醇洛塞那肽减重明显。

（2）同类长效GLP-1激动

传奇人物马斯克同时是特斯拉电动车、火箭发射公司Space X的创始人，他一再宣称要移民火星，世人都当这是个笑话，甚至认为他是骗子，那么究竟是怎么回事？

马斯克在2002年创立火箭公司Space X时，号称要改变火箭发射领域，但几乎啥都没有，没人少钱，优秀的专业人才招不到，只好自己身兼首席工程师/设计师，当时没几个人相信能够成功，毕竟具备火箭发射能力的国家都没有几个，更别说几个外行了。

Space X成立后制造了第一代火箭猎鹰1号，单引擎，4年后开始发射试验，当然失败了，然后第二次又失败了，然后第三次又失败了，资金见底了离破产一步之遥，东借西拆后进行了最后一次赌博性发射，如果失败就彻底破产，命运眷顾，第四次成功了，公司活了过来，获得美国航空航天局的合同支持。

随后，Space X成功发射了第二代火箭猎鹰9号，9个引擎，载重大幅提高，到达近地轨道的有效载何达到23吨，当然中间也失败多次，此时马斯克提出要回收一级火箭多次使用，大家都笑了，这不是做梦吗？

回收一级火箭的试验不出意料的一次再一次失败（最近马斯克还网上发了一个所有发射回收失败的搞笑视频），在失败了N次后，2015年12月24日在100年后可能是个太阳系

问题一：incyte从恒瑞以2500万美元加7.7亿美元里程金购买了PD-1，incyte面对那么多可买的PD-1和L1，为啥要买恒瑞的？有啥特殊的？

问题二：incyte上个月刚在欧洲肿瘤大会上公布了1期临床数据，其中有个数据很奇怪，23例全部是难治的实体瘤，四个剂量（1MG/KG、3MG/KG、6MG/KG、10MG/KG），其中最小剂量6例竟然有2例实现了部分缓解（PR），这么猛？

问题三：今年恒瑞在美国肿瘤大会上公布了1期临床数据，全部是比较难治的实体瘤，没有霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等对免疫疗法响应高的瘤种，但总客观有效率高达31%，在同期公布1期数据的几家中，同类实体瘤的响应率最高，高于百济和君实，为什么？

终于在一张恒瑞公司参加某会议的PPT上找到一个根据：恒瑞的SHR-1210在体外表现出比施贵宝的Nivolumab更强的结合力，在小鼠模型和人脑胶质瘤移植模型中，SHR-1210的10单位剂量和施贵宝Nivolumab的30单位剂量、默沙东pembrolizumab的30单位剂量，在效果上一致，而SHR-1210的30单位剂量在抑制肿瘤效果上则显著好于Nivolumab的30单位剂量、默沙东pembrolizumab的30单位剂量。

这条信息基本上可以解释上述三个问题。

（1）因为恒瑞PD-1的临床前

天士力的中药去美国做临床试验，我之前在雪球说过，非常值得鼓励，但是最近几件事让我改变了看法：

1、三期做完后，天士力第一份公告描述的一片祥和，没有提到任何负面内容，并且在交流会上说不需要第二个临床试验，但是第二份公告突然大变脸，首要临床终点失败，次要终点的P值也只是弱相关性，并且要增加一个临床试验。

2、天士力在公告中发明了几个词“临界显著”、“FDA肯定了安全性和有效性”，这个就明显在忽悠人了，不存在临界显著或临界有效这个说法，FDA在最终审批之前会有专家委员会投票，所以在这之前FDA不可能发表这样的看法，也没有人敢代表FDA发表这样的看法，天士力这样拿这个为自己做广告，显得没有底线。

3、临床实验失败的前提下，起码是没有成功前，天士力还在国内请“专家们”为自己背书，写专家意见，忽悠国民使用未经证实效果和副作用的所谓药物。

4、浙江省小学生课本宣称天士力的丹参滴丸通过FDA认可，没有底线。

这样的行为是应该支持还是反对，答案不言自明，这是给中药现代化抹黑还是开路呢？

$天士力(SH600535)$

第二次去日本旅游完毕，谈点印象：

（1）日本的干净整洁超出想象，没有去过的人难以体会，我去过的每一个厕所都没有味道，马桶多是坐式，但能保持很干净，很神奇。去过的所有餐厅都干净整洁，让人吃的放心。酒店房间里不开窗也没有异味，不知道怎么做到的。泡温泉的地方没有工作人员，但是每个人都能自动按照步骤泡澡，保持整洁。街道虽然不大，但地上没有垃圾，垃圾桶也很少。

（2）日本人的严谨细致体现在方方面面，甚至看起来有点变态的程度，干净整洁只是体现很小的一个方面，再比如我们乘坐大巴离开酒店，大巴都离开100米了，门口的服务员还在向我们挥手，我们乘坐大巴的司机在每个客人下车时都会打招呼，上车也会一一打招呼，我们看着都累人。

（3）人性化设计体现在细微处。比如所有坐式马桶几十年前就可以自动冲洗菊花，马桶有一个按键可以屏蔽上厕所不雅的声音，马桶自动加热冬天不会冷，牙刷头比较小软硬合适刷牙比较干净，几乎所有食物包装袋都留有一个小缺口以方便撕开，有一种带放大镜的指甲刀可供视力不佳者使用，坐着洗澡以免水溅到别人，洗刷台上一定包括三瓶洗液（洗头用、洗澡用、洗脸用），等等。

（4）日本人讲究实用

普及一下临床试验是怎么玩的，科普乃国之柱。

（1）研发人员在筛选出某个分子后，会先在体外细胞或者动物（一般是老鼠和狗）上做试验，以评估效果和安全性，例如药理、毒理、代谢等，特别是安全性证据要充分。

（2）如果想在人类身上做临床试验，需要向药监局（比如FDA、CFDA）提交材料申请临床试验，药监局在审阅了全部材料后，进行药理、毒理、临床评审后，如果认为该药安全性有保证，会批准进行临床试验，但是根据安全性概率不同会有不同的批准，有的直接批准做1期-3期临床，有的只批1期临床，做完1期看结果，再决定是否批下一期临床。

（3）批准临床试验后，药企要去组织临床试验，联系医院做临床，在正式临床试验前，必须得到伦理委员会的批准，还需要在药监局规定的临床试验数据库备案。

（4）临床试验一般分为三期：1期主要是评估副作用、在体内的代谢特征、爬坡试验确定合适的剂量、初步有效性等，入组一般几十例；2期临床是初步验证药物对某个适应症的有效性和安全性，入组数一般100例以上，有双盲有单臂；3期临床是最终验证药物的有效性和安全性，一般都是双盲对照临床试验，入组一般300例以上，有些大病种甚至达到上万例，有些