来源：华中科技大学同济医学院公卫学院营养与食品卫生学系  湖北省营养学会  杨雪锋 金秋

    近年来，氧化应激即氧化代谢产物的聚集及其对机体的损害被研究者认为是2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、衰老以及癌症等慢性病的重要发病机制。除了外环境因素（紫外线、污染物）的影响，能量过剩时，过多的产热营养素在体内氧化过程中产生的活性氧簇(Reactive Oxygen Species, ROS)等氧化代谢产物是机体氧化应激的重要来源。因此，营养学上，除了限制热能和加强运动，抗氧化营养素或具有抗氧化活性的植物化学物如茶多酚、白藜芦醇、黄酮等的干预被认为是防治上述代谢性疾病的重要手段。

    现在，这种观点受到了前所未有的挑战。挑战者是美国冷泉港实验室的James D. Watson教授。这位DNA双螺旋结构的发现者，诺贝尔奖得主提出了2型糖尿病发病机制的新假说，认为2型糖尿病是氧化还原性疾病，与活性氧生成不足有关。他的这一理论于2014年2月27日在著名医学杂志《Lancet》上作为封面文章刊发。

    Watson的假说认为，糖尿病、老年痴呆、心血管疾病以及某些癌症的发生与氧化不足有关，因为内质网不能产生足够的氧化还原电位来促进某些二硫键的形成，从而不能形成具有稳定结构的折叠蛋白，促使了内质网应激和炎症反应，损伤胰腺等重要组织。Watson认为，正是运动时产生的大量ROS促进了能维持蛋白质稳定结构的二硫键的生成，所以运动成为胰岛素抵抗和糖尿病等疾病最有效的干预手段。相反，二甲双胍和VC、VE等抗氧化剂的运用抑制了ROS产生，使得其在一些临床治疗和干预研究中的效果不尽人意。

    Watson的这一颠覆性假说引起了研究们的热烈讨论和质疑。有研究者提出，另一个细胞器——能量代谢中心线粒体，是主要的ROS产生场所。在线粒体，主要提供能量的葡萄糖和脂肪酸通过三羧酸循环和氧化磷酸化，产生ATP，同时也产生ROS。正常情况下，电子通过线粒体内膜电子传递链(Electron transport chain)在第IV复合物与O2生成水，只有极少量的电子从复合物I或 III之间漏出激活生成O2-，并且可快速被抗氧化酶MnSOD转化成H2O2。由此看来，ROS的产生不仅无害而且是必需的。但是，当线粒体呼吸链超负荷或受阻时，电子漏出和线粒体ROS产生增加，造成损害。能量摄入过多或缺乏运动能量消耗减少是慢性代谢性疾病发生的根本原因。在能量过剩时线粒体超负荷，在缺乏运动的人群中ATP需要减少，线粒体电子传递链受阻，这两种情况都会导致mtROS产生增加。运动时，ATP需要增加，线粒体的电子传递链非常活跃，总的电子产生增加了，但产生的电子能马上经ETC传递最终生成水或H2O2，不会生成ROS。急剧的剧烈运动时情况又不一样了，ROS产生反而会增加，甚至会造成损伤，许多职业运动员的猝死也许与这有关。正如Watson认为的一样，什么强度的运动，多长时间的运动是最适合的，有待高质量的进一步研究。

    机体是一个非常微妙和精细的机器，平衡最重要，氧化反应也是如此，ROS的产生和清除都是机体的功能，而且是必需的功能。机体从健康到肥胖胰岛素抵抗再到消瘦糖尿病是一个漫长的过程，经历了从合成代谢到分解代谢、代偿到失代偿的过程，任何一个阶段的变化和调节都不尽相同。尽管Watson的假说存在许多质疑，但至少为我们提供了一些思考和研究的可能。

References:  J.D.,Watson. Hypothesis: type 2 diabetes as a redox disease. Lancet, 2014, 383:841-843.

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