​      本文为节选，原文发表在《中国肿瘤临床》2016年第43卷21期

　　作者：王雅坤/王晰程/沈琳

　　结直肠癌作为常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤前列，严重威胁人类健康。近年，随着靶向药物的开发及多学科讨论的应用，转移性结直肠癌的整体预后得到明显改善，尤其针对肝转移和肺转移的治疗逐渐形成规范。随着患者生存期的延长和诊断技术的进步，结直肠癌患者出现脑转移的几率逐渐增加。本文将从结直肠癌脑转移的临床特征、转移机制、诊断治疗等方面分别进行综述，以期为结直肠癌脑转移的临床诊治提供参考。

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　　诊断方法

　　由于结直肠癌脑转移起病凶险，一旦出现神经系统症状，病情通常迅速恶化，早期诊断尤为重要。

　　结直肠癌脑转移作为晚期事件，诊断时多已存在颅外转移，尤其是肝转移和肺转移，且多合并颅外转移的进展，另外也有2%~10%的患者表现为单纯脑转移，甚至有报道显示脑转移可以作为首发症状出现。

　　有研究报道诊断时血清CEA的水平和结直肠癌脑转移患者预后有关，但对于脑转移的诊断目前尚无特异性标志物。

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　　临床治疗方式的选择有赖于对脑转移灶的数目及分布的准确评估，因此神经影像学对脑转移的诊断至关重要，首选头颅增强MRI，因其对较小(直径<2cm)的脑转移灶有绝对检出优势。对于生存期较长的部分患者，尤其合并肺转移的患者，推荐把头颅增强MRI列为一项常规复查项目，以期做到早期筛查脑转移。

　　治疗方式选择

　　尽管结直肠癌脑转移的发病率低，但由于我国人口基数大，临床上相当多的患者亟待规范的治疗。近年国内研究也对于结直肠癌脑转移的治疗进行了很多的探索。由于结直肠癌脑转移的患者具有很大的个体差异性，包括KPS评分、脑转移和原发病的间隔时间、单发还是多发、转移灶的部位、是否合并颅外转移及全身系统疾病等，因此选择何种治疗方式及其先后顺序应当根据患者的具体情况而定。结直肠癌脑转移因多发生在疾病晚期，大多合并颅外转移及全身系统疾病，生存预期短，因此治疗的首要目的是控制局部病灶，缓解症状，其次是延长生存、预防复发。越来越多的证据支持对特定的患者采取手术、放疗、药物治疗等积极治疗方式可以改善患者的预后。

　　手术

　　目前手术治疗实体瘤的单发脑转移已成为金标准，相对接受单纯全脑放疗，对单发脑转移进行手术切除后序贯全脑放疗可以显著改善肿瘤的局部控制情况及长期生存情况。相当多的回顾性分析发现针对合适的结直肠癌脑转移患者进行以手术为基础的综合治疗，不仅可以有效迅速的缓解症状，同时明显延长了中位生存期。多因素分析结果显示除脑转移数目、是否合并颅外转移之外，初始治疗模式的选择也是影响患者总生存期的独立预后因素。

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　　韩国的一项回顾性病例分析中，6例结直肠癌脑转移的患者接受了初始的手术治疗，其中5例同时合并颅外转移的进展，但手术切除仍可以延长患者的中位生存期至15.2个月。虽然样本数量少，但仍然可以从中看到手术治疗的优势。结直肠癌的脑转移存在其特殊性，通常作为一个晚期事件，且绝大多数合并颅外转移的进展，尤其是肺转移，因此一定程度上限制了手术的应用。但是结直肠癌的肺转移通常进展偏慢，因此治疗方式的选择要充分评估患者的预计生存期，不能盲目将存在颅外转移进展列为手术绝对禁忌。建议积极请颅脑外科会诊评估手术的可行性及风险，对预计生存期超过半年的患者积极行手术治疗。

　　放疗

　　对于结直肠癌脑转移患者术后是否序贯全脑放疗目前尚无定论。有研究显示术后联合全脑放疗比单纯手术可以改善患者生存。

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　　对于广泛脑转移，存在难以控制的全身系统疾病或者一般状况极差，但是没有明显的神经系统症状的患者，单独全脑放疗仍是合理的治疗手段。应特别注意放射剂量和照射野的定位，照射中可能出现脑水肿、颅内压增高以及神经系统症状暂时加重。

　　近年立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy SRT)的开展在很大程度上改善了脑转移患者的预后。脑转移灶通常为体积较小、相对规则的球形，与周围组织界限较清，这些特点为立体定向放疗提供了条件。相对外科手术来说，SRT具有安全、方便，并发症少、住院时间短的优点，最重要的是可以达到84%~96%的局控率，显著减少了脑转移本身导致的死亡率。SRT主要用于直径≤3cm的转移灶，尤其是直径小于1cm的病灶，或是病灶位置较深无法行手术切除者，脑转移灶的数量并不制约SRT的应用。虽然结直肠癌的脑转移对放疗相对不敏感，但SRT可通过旋转聚焦照射使局部放射剂量显著提高，有可能加强转移灶的局部杀伤力。对于复发患者仍可以再次尝试SRT，这也是SRT相对全脑放疗的优势之一。

　　由于结直肠癌脑转移的发病率低，开展前瞻性研究存在很大困难，尽管回顾性研究的证据级别较低，仍能从中发现手术、放疗等积极的治疗方式可以改善此类患者预后。

　　药物治疗(化疗及靶向治疗)

　　传统观念认为血脑屏障、血瘤屏障的存在，只允许脂溶性小分子化疗药物进入脑组织，导致化疗通常不作为脑转移瘤的首选。事实上脑转移组织中不存在完整的血脑屏障，并且研究显示放疗也可以改变血脑屏障的通透性。因此除了传统意义上的亚硝脲类高脂溶性药物，越来越多的药物开始尝试应用于实体瘤的脑转移。国内一项研究统计了80例失去手术机会的结直肠癌脑转移患者，替莫唑胺同步放化疗治疗组相比单纯放疗组的患者中位生存期显著延长至26个月，并且药物安全性良好。

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　　靶向治疗的出现改变了结直肠癌的诊疗模式，贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗和传统化疗的联合应用很大程度上改善了患者生存。由于抗血管生成药物有潜在的出血风险，合并脑转移的患者经常被排除在这些药物的临床试验之外。但鉴于贝伐珠单抗在高级别脑胶质瘤的成功应用，目前临床上开始尝试将其应用于脑转移瘤的治疗。2008年已有成功控制肿瘤进展的个案报道。而另外一项回顾性研究总结了5例结直肠癌脑转移患者，发现贝伐珠单抗联合化疗能够显著控制脑转移的进展，同时延长患者总生存期至26.2个月，且没有出现脑出血并发症。事实上，肿瘤生长过程中的新生血管通常缺少正常血脑屏障的解剖及生理功能，而贝伐单抗能够特异性地阻止血管内皮生长因子与其受体结合,抑制肿瘤血管的形成，同时还能使肿瘤血管正常化,改善血管通透性,增加肿瘤组织有效药物浓度,从而达到其抗肿瘤的作用。因此贝伐珠单抗对于结直肠癌脑转移的治疗有很好的前景，未来可积极开展前瞻性临床研究进一步证实。

　　小分子靶向药物的应用也将是今后的研究热点。针对EGFR和HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼分别在EGFR突变的肺癌以及HER2阳性的乳腺癌的脑转移中见到了一定的效果。在结直肠癌领域目前尚无应用。随着发病率的增加，未来需要积极开展临床研究来探寻有效的药物治疗，包括尝试改变给药方式，如尝试直接颅内给药，同时应积极寻找疗效的预测因子，筛选出最佳获益人群。