2015年6月26-28日，第十届全国胃癌学术会议暨第三届阳光长城肿瘤学术会议在北京召开，本次大会由中国抗癌协会胃癌专业委员会、北京大学肿瘤医院主办。27日下午的内科专场上，来自北京大学肿瘤医院的沈琳教授做了题为《分子分型对胃癌药物选择的指导与发展趋势》的报告，整理如下：

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沈琳教授

目前，中国是世界上胃癌发病的大国，根据GLOBALCAN 2012年数据，中国发病率占全球43%；死亡率占全球45%。而且中国胃癌患者发现时临床分期较晚，进展期胃癌比例约占70%，是关注度最高的一类人群。因为胃癌的异质性很强，胃癌部位、病例类型、年龄、性别等不同，预后与治疗转归都有不同。

进展期胃癌的治疗主要是以化疗联合靶向治疗为主的综合治疗，常用的药物和方案有：铂类（DDP、OXA等）联合氟尿嘧啶类（F-FU、XELODA、S-1等），紫杉醇联合卡培他滨；化疗联合曲妥珠单抗常应用于HER2阳性患者；还有VEGF2、PD-1/PD-L1等其它在研靶向药物。

从当前现状来看，可选化疗药物少（仅三大类），靶向治疗滞后（曲妥珠单抗仅适用于约15%患者），胃癌异质性高，这三项是进展期胃癌的主要治疗瓶颈。因此，基于临床特点，病理分型，分子分型的个体化疗对进展期胃癌非常重要。从分子生物学创立引起肿瘤治疗模式的变化，从分子水平重新认识疾病，未来的肿瘤治疗模式应该是分子分型指导的个体化治疗（同病异治，异病同治）。

虽然胃癌治疗一直存在问题，但是对胃癌分型的研究从未停止。胃癌的分型经历了大体形态分型，组织学分型，基于环境、遗传分型，从两种基因型、三种基因型、四种基因型，到目前基于甲基化与miRNA的胃癌表观遗传学。在胃癌的分子分型上，尚未明确分型，仅有基于TCGA数据大规模分子分型结果的四种类型，这些类型如何指导治疗选择，预测治疗预后？现在只是在做分型，未和患者治疗效果联系在一起。

之前一直有根据分子分型指导化疗药物选择的研究，如：TS、TP、DPD、OPRT等指导氟尿嘧啶类药物，ERCC1、XRCC1、GSTP1等指导铂类，TUBB3、MAP-tau、BRCA1等指导紫杉醇，但是这些研究因为是回顾性研究，结果存在争议，缺乏前瞻性研究验证等问题，一直未应用于临床。而分子分型指导胃癌治疗的典范就是在靶向药物选择上，曲妥珠单抗+XP/XELOX治疗HER2阳性胃癌患者，虽然只适应于15%的患者中，但是给患者确实带来获益。

不过，随着曲妥珠单抗的应用，患者会面临原发耐药（肿瘤异质性：用药前病人筛选不准确；过表达p95Her2，与曲妥珠单抗结合减少；MUC13[膜结合糖蛋白]过表达；下游通路：PTEN缺失、PI3KCA突变等）和继发耐药（Her3旁路激活；IGF-1R上调；PTEN缺失：＞50%，减少对PI3K/AKT阻断；PI3KCA突变：4.5～13%；MET通路：活化MAPK和ALK通路；EGFR过表达；Her2表达下调和内化等）的问题。为了逆转曲妥珠单抗耐药的问题，很多针对通路和下游的I期研究正在进行中。目前，动态监测是克服耐药策略的探索之一，CTC、ctDNA有望成为克服组织异质性的有效手段。

随后，沈教授通过HER2阳性患者，HER2阴性患者的其它治疗选择进展，EGFR靶向药物III期试验，胃癌EGFR高表达/扩增与预后，HGF/MET靶向治疗，MET表达与预后，PRAP抑制剂靶向治疗，以及抗PD-1/PD-L1免疫治疗等方面的研究进展，提出了胃癌靶向药物治疗所面临的挑战，关于胃癌靶向的研究多数失败，原因为何？如何筛选分层？患者选择方面，要注意到异质性强，是蛋白表达？基因扩增？还是突变？治疗后耐药问题及分子表型的变化有哪些？下游、旁路通路的活化和互相调控是什么样的？抗体和小分子抑制剂的优势和劣势是哪些？如何联合应用？未来微环境相关治疗的发展方向如何？免疫治疗和联合用药的综合治疗如何发展？值得大家思考。

随着新加坡分型和TCGA分型的报道，未来胃癌的治疗发展还是要根据胃癌的分子分型。根据查阅文献，目前不同分型方法下的胃癌分型有：①间质型胃癌（新加坡分型），间质细胞特点是高表达CDH2，低表达CDH1，与P53、TGFβ、VEGF、mTOR、hedgehog等信号通路具有相关性，具有干细胞样特点高表达CD44，低表达CD24，对靶向PI3K/ALK/mTOR敏感；②代谢性和增殖型胃癌（新加坡分型），代谢型胃癌对5-FU敏感性高于其它亚型，增殖型胃癌高水平的基因组不稳定、TP53突变、DNA低甲基化，细胞周期抑制剂或许有效；③EB病毒感染型胃癌（TCGA分型），PI3KCA高频率突变80%，PI3K抑制剂的靶向人群，CDKN2A高甲基化（p16失活）致使CDKN2A抑癌功能下降，可能是CDK4/6抑制剂的适合人群，免疫细胞信号较强，PD-L1扩增，免疫治疗的靶向人群；④微卫星不稳定（MSI）型胃癌（TCGA分型），占比例为22%，好发于胃窦或幽门，女性多见（56%），DNA超甲基化包括PIK3CA、ERBB3、ERBB2等在内的高突变率，MSI型缺乏基因扩增，治疗策略可以是甲基化抑制剂，靶向基因突变抑制剂如PI3K抑制剂；⑤基因组稳定（GS）型胃癌（TCGA分型），大多数属于弥漫型胃癌，CDH1突变（37%）、RHOA突变或RHO家族GTP酶活化蛋白基因融合现象（CLDN18-ARHGAP融合）；RHOA突变为弥漫型特异性（14~25%），RHOA可能成为预后较差弥漫型胃癌的潜在靶点；⑥染色体不稳定（CIN）型胃癌（TCGA分型），约占50%，胃食管交界处和贲门多发，多属肠型，RTKs基因频扩增成为靶向药物的目标人群。

综上所述，未来一种疾病不可能代替所有不同的群体，一种驱动基因可能代表一群疾病，这种疾病可能是胃癌，肠癌，肺癌……预言已成为现实，共同迎接精准医疗时代。

来源：医脉通