小细胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC) 外科治疗的历史中充满了矛盾、争议与反复。从 1933

年外科成功治疗肺癌开始，历经 1962 年对 SCLC 与非小细胞肺癌 (non-small cell Iung cancer，NSCLC)

区别的认识，1973 年外科治疗淡出 SCLC 的治疗，21 世纪对外科在 SCLC 的治疗地位再评估的呼吁，最终确定了目前理性的认识，即外科在 SCLC

的治疗中有一定地位。现就外科治疗 SCLC 作一综述。

对 SCLC 认识的演绎

人类于 1926 年首次描述燕麦细胞癌，1959 年至 1962 年方能从病理学上区别 SCLC 与 NSCLC，1969 年认识到 SCLC 与

NSCLC 治疗应区别对待。1959 年，Azzopardi 描述并列出 SCLC 光镜下的 6 项显著特点;1968 年，退伍军人肺癌研究组

(Veter-ans Administration Lung Cancer Study Group, VALG) 将 SCLC 区分为局限期 (limited

disease，LD) 与广泛期(extensive disease，ED)。

1969 年，发现环磷酰胺单药对 SCLC 有效，同年，英国医学研究协会 (Medical Research Council，MRC) 对手术及放疗

(radiation therapy，RT) 治疗 SCLC 患者的 5 年随访发现，RT 的治疗效果优于手术。1973 年，Matthew 等通过尸检研究认为

SCLC 通常为全身广泛转移性疾病。1979 年，英国医学研究协会证实局限期小细胞肺癌患者，环磷酰胺联合放疗的治疗效果优于单独放疗治疗。

20 世纪 70 至 80 年代，不同临床试验发现，剂量密集和不同化疗药物联合放疗治疗进展期肿瘤治疗失败。20 世纪 80 年代，临床上开始应用

Etoposide 联合 Cisplatin(EP) 化疗方案治疗 SCLC。在 LD-SCLC 中，胸部放疗联合化疗治疗有效性优于单独化疗。

1989 年，世界肺癌研究组 (International Association for the Study of Lung

Cancer，IASLC) 第一次变更 SCLC 分期为 VALCSG 的两分法分期。1995 年至 1999 年，确立了脑预放 (prophylactic

cranial irradiation，PCI) 为胸部完全缓解 SCLC 的常规治疗。1999 年确定每日 2 次胸部放疗的有效性。

2000 年，发现了包括 SCLC 通路基因在内的肺癌分子通路，并开始研究治疗 SCLC 的新药物。2000 年后，有学者呼吁重新评估外科治疗在

SCLC 治疗的地位。2010 年后，美国 Surveillance，Epidemi-ology，and End Results(SEER) 数据证实外科治疗

LD-SCLC 优于放化疗。

SCLC 的外科治疗

未认识到 SCLC 与 NSCLC 的区别前，SCLC 的外科治疗与 NSCLC 的治疗观念一样。随着对 SCLC

认识的不断深入，发现只占全部肺癌总数 10%-15% 的 SCLC，是一种生长快、恶性程度高，且易发生纵隔淋巴结及远处转移的特殊类型肺癌。由于 SCLC

来源于神经内分泌细胞，且生物学不同于 NSCLC，其分期及治疗手段区别于其他类型肺癌。

1973 年 MRC 的一项对 SCLC 手术治疗和放疗随机对照临床研究 10 年随访结果中，144 例患者入组，其中手术组 71 例，放疗组 74

例，中位生存期分别为 199 天和 300 天 (P=0.04)。

2 年时手术组的生存者仅占 4%(3 例)，放疗组占 10%(7 例);5 年时手术组仅 1

例生存，此例患者虽随机分配至手术组，但因其肺功能差，最终未行手术而采取姑息放疗，放疗组生存 3 例;10 年时手术组无生存者，放疗组 3

例仍生存。因此，研究者认为与放疗相比，手术治疗的患者并无生存获益。

1994 年，肺癌研究组 (Lung Cancer Study Group) 的研究报道了 146 例 LD-SCLC

患者接受以环磷酰胺、多柔比星及长春新碱为基础的全身化疗及脑部、胸部放疗后，手术获益的情况，手术组 70 例，非手术组 76 例，中位生存期分别为 15.4

个月和 18.6 个月，差异并无统计学意义，总体 2 年生存比例 20%。该研究认为，肺切除术在 SCLC 的多学科治疗中并无益处。

以上研究确立了外科不宜治疗 SCLC 的观念。

现代外科治疗 SCLC 的观念确立

尽管由于上述两个临床试验将外科治疗排除在 SCLC 的治疗策略之外，但仍有部分 SCLC 获得了外科治疗的机会，其原因为：(1)

机会性切除。当肺部外周结节性病变术前诊断可以完全手术切除，且患者全身情况也能耐受手术时，诊断、呼吸内科、病理、肿瘤内科、肿瘤放射学等多学科学者均不主张术前刻意获取病理诊断，坚持认为应直接手术切除。这样造成术后病理发现

SCLC 患者的机会。我们在 1 000 例肺癌肺切除患者中发现 26 例 SCLC，占 0. 26%。

(2) 部分外科学者不善于遵循肿瘤学“原则”，而一直坚持手术切除 SCLC。美国 SEER 数据库反映的数据提示，SCLC 外科治疗的高峰为 1990

年，占同期 SCLC 治疗的 47%，该时间点距 1973 年提出的外科不宜治疗 SCLC 的观点推后近 20 年;2005 年 SCLC 外科治疗比例骤降至

16%。(3) 部分 SCLC 系混合肿瘤，即使术前获得病理诊断，也难以在活检小标本上区别纯 SCLC 和混合性 SCLC，因而患者得到手术治疗。

鉴于如上原因，若从肺癌手术成功算起，临床上已积累了相当多 SCLC 的外科治疗结果。因此，21 世纪以后，有了“应该重新评估外科治疗在 SCLC

治疗地位”的呼声，开创了重新认识、开始理性思维积累的当代外科治疗 LD-SCLC 的新纪元。2010 年至 2013 年，美国 SEER

数据库大宗病例回顾性报道更加强了对外科治疗 SCLC 的认同。

Schreiber 等回顾了 1988 年至 2002 年 SEER 数据库中 T1-2Nx-o 以及 T3-4Nx-o 的 LD-SCLC

患者的资料，共计 14 179 例，其中 863 例患者接受了手术治疗，以 T1、T2 期患者为主。

分析手术治疗 SCLC 患者的远期生存，其中 T1-2Nx-o 患者中位生存期由非手术治疗的 15 个月提升至 42 个月

(P<0.001)，T3-4Nx-o 患者中位生存期由非手术治疗的 12 个月提高至 22 个月 (P<0.001);肺叶切除术的预后最佳

(P<0. 001)，T1-2Nx-o 患者中位生存期达 65 个月、5 年生存率 52. 6%，T3-4Nx-oSCLC 肺叶切除者中位生存期 25

个月，5 年生存率 31. 8%。

进一步分层发现，2 251 例 No 患者中，435 例手术治疗者的中位生存期 40 个月，优于非手术者的 15 个月 (P <0.

001);802 例 N1 患者中 164 例手术治疗者中位生存期 29 个月，优于非手术者的 14 个月(P<0. 001);7 974 例 N2

患者中 187 例手术治疗者中位生存期 19 个月，同样优于非手术者的 12 个月 (P<0.001)。因此，得出手术治疗 LD-SCLC

优于放化疗的结论。

Varlotto 等回顾 1988 年至 2005 年 SEER 数据库共计 2 214 例 LD-SCLC

的治疗情况，发现单纯肺叶或扩大切除术患者的中位生存期 50 个月，优于接受单纯亚肺叶切除术患者的 30 个月 (P =0. 006)，更优于接受单纯放疗患者的

20 个月 (P <0. 0001);单纯亚肺叶切除术者的中位生存期也优于单纯放疗者(P=0.

002)。有否术后放疗的患者中位生存期差异无统计学意义(30 个月对 28 个月，P=0.6)。该研究同样得出手术治疗 LD-SCLC

优于非手术治疗的结论。

外科治疗 SCLC 的可能机制

1.外科手术是控制局部原发肿瘤的最佳方法

近 40 年来，EP 方案全身化疗联合胸部放疗被认为是 LD-SCLC

的标准治疗方案。尽管有研究报道，早期联合放疗可提高患者生存，但其局部复发率依然较高 (26%- 63%);单纯化疗组的局部复发率更高达 90%

。此外，一项利用尸检样本进行的关于转移病灶的研究显示，非手术治疗后患者原发灶肿瘤细胞残留 92%，根治性手术者中局部残留 31%。

日本临床肿瘤肺癌研究组 (JapanClinical Oncology Lung Cancer Study Group,JCOG) 进行了 EP

方案新辅助化疗后完全切除的Ⅰ-Ⅲ期 SCLC 的二期临床研究，结果显示局部治疗失败仅占 10%

。因此不难看出，目前外科手术在根除局部原发病灶，控制局部肿瘤，降低复发，最终改善远期生存方面仍有不可代替的作用，这可能是外科治疗 SCLC

获益的机制之一。

2.外科手术是治疗混合性 SCLC 的必备手段

外科治疗 SCLC 的另一重要指征则是 SCLC 混合有 NSCLC 成分。化疗后接受手术的患者中，约有 10%-15% 的原发灶混合有 NSCLC

成分，这种情况甚至出现在 CRs 的患者中。对于接受 EP 方案全身化疗后耐药的 SCLC 或 NSCLC 患者应行手术治疗。

临床常见到术前活检标本诊断 SCLC 的患者，在术后病理发现混合有大细胞神经内分泌肿瘤 (large cell neuroendocrine

carclnoma, LCNEC) 或是其他成分的 NSCLC。尽管 LCNEC 目前被认为是大细胞肿瘤的一个亚型，但其生物学行为与 SCLC

相似，应在术后行全身化疗。

外科治疗 SCLC 的争议原因、术前评估和疗效

分析 1973 年那项将外科排除在 SCLC

治疗策略之外的前瞻随机试验，不难看出当时的情况已不适合当代肺癌的研究诊治现状：(1)当时人组的患者使用硬质支气管镜诊断，说明全组均系中心型肺癌，需行目前备受争议的肺癌术式

-- 全肺切除术;(2)手术组只有 48% 的患者为“完全切除”，34% 为探查或姑息手术，另有 18%

的患者因各种原因最终放弃手术治疗;(3)由于当时的影像诊断手段受限，无 CT、MRI、PET

等检查进行分期，很难排除远处转移;(4)无纵隔淋巴结分期手段，如纵隔镜、超声内镜引导下的透壁穿刺活检 (EBUS-TBNA) 或 TBNA。

因而，按目前的分期标准当时患者的分期极为不准确，从而使当时的前瞻随机分组研究结果的参考价值大打折扣。

1994 年的随机对照临床试验，尽管人组患者均为 LD-SCLC，但无淋巴结转移者仅占 49%(29/70)，且无关于 pNn

患者预后的分层研究。此外，人组患者化疗方案的选用并不是 SCLC 最佳的 EP 方案，放化疗的反应率仅为 65%，远低于目前 EP 方案对于 LD-SCLC

的控制率，该研究的临床参考价值也受到限制。

因此，治疗前评估，尤其是患者淋巴结转移情况的术前评估，是决定 LD-SCLC 患者能否从手术治疗中获益的重要因素。虽然从 2010 年以后，SEER

数据中对 SCLC 治疗有利的正向数据问世，但 SCLC 高度恶性易转移、全身性疾病的实质和对化疗敏感等特点并未被否认。

同时，SEER 数据仍为回顾性研究，目前并无大宗现代术前分期背景下的前瞻性随机研究。所以在呼吁开展 SCLC

相关外科治疗与非外科治疗前瞻性随机研究的同时，应审慎评估 SCLC 的手术适应证，至少应强化术前检查，以尽量避免术前可能已有的全身或纵隔转移，这就对

LD-SCLC 的术前分期与检查提出了更高的要求。

1.SCLC 纵隔淋巴结评估的常用手段

治疗前的评估，尤其是对纵隔淋巴结转移的评估，是决定早期 SCLC 能否从手术治疗中获益的重要因素之一。PET 是 SCLC

的分期重要影像学方法，尽管目前的证据有限，但 PET 可能对 SCLC 分期有所帮助。应用 PET-CT 对初治 SCLC 分期，其敏感性为 93%，特异性为

100%，准确率高于 CT 及骨髓活检。因此，我们建议在常规检查的基础上，将 PET-CT 作为筛选可切除 SCLC

患者的非创伤性的关键影像学检查，以尽可能排除可能存在的远处转移。

传统采用纵隔镜行纵隔淋巴结的病理学诊断。对于可获得的淋巴结，纵隔镜敏感性、特异性和准确率分别为 66.7%、100% 和 94. 6%，cN1

的患者中 4/8(50%) 为 pN2。JCOG9101 研究也得出了类似的结果，在 cN，的患者中 5/9 (56%) 为

pN2。电视辅助纵隔镜的手术更为安全。纵隔镜依旧是排除局部进展的局限期 SCLC 的有价值手段。

在细胞病理学方面的另一项突破性的技术是 EBUS-TBNA。回顾性研究发现 EBUS-TBNA 对淋巴结分期的敏感性、特异性及准确率分别为 96.

4%，100% 及 97. 2% 。应用 EBUS-TBNA 筛选后的手术患者 5 年生存率为 77. 8%。

2.SCLC 的 TNM 分期和手术效果

SCLC 目前采用 2002 年由 VALG 制定的两分法分期，即局限期 (LD) 和广泛期 (ED)。该方法极其不适用于考虑手术治疗的 SCLC

患者，对于考虑手术治疗的 SCLC 患者应遵循 NSCLC 分期的 TNM 系统，并应更为严格。Shepherd 等对 12 620 例 SCLC 患者，按 7

版 TNM 分期的研究，结果显示 349 例(2.8%) 接受了手术治疗的患者中 pⅠA 期、pⅠB 期、pⅡA 期、pⅡB 期、pⅢA 期和 pⅢB 期的 5

年生存率分别为 56%、57%、38%、40%、12% 和 0。

TNM 分期用于可切除的 SCLC，按 TNM 分期外科治疗的结果其 5 年生存率并不差于 NSCLC。该研究认为当评估可手术治疗的 SCLC

时，TNM 分期比 LD/ED 两分法分期更有用，pⅠA 期与 pⅠB 期，以及 pⅡA 期与 pⅡB

期手术切除的预后相似，说明将来应寻找更敏感的方法加以区别。

综上，SCLC 的外科治疗在经历了 1933 年至 1973 年的笼统外科治疗，1973 年至 2000

年的低谷坚持，终于在新世纪的大宗回顾性研究结果中显示了一定的治疗地位。未来应该在强化术前分期，排除远处转移的前提下，行严格的纵隔淋巴结检查，从而对真正早期的

SCLC 行外科治疗。同时应呼吁开展对局部进展期的前瞻性随机分组研究，以明确在现代肺癌研究背景下 SCLC 外科治疗的新地位。

文章摘自《中华胸心血管外科杂志》2014 年 7 月第 30 卷第 7 期 P428-430