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法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor, FXR)作为胆汁酸的核受体，广泛参与到胆汁酸的代谢调节中。胆汁酸不仅通过FXR（小肠FXR- FGF19信号途径和肝脏FXR-SHP信号途径）来进行自身反馈抑制调节，而且Cariou等人的研究表明：FXR基因敲除的老鼠存在糖耐量受损和胰岛素敏感性降低。并且通过FXR合成激动剂或诱导FXR过表达的方法可以抑制肝脏糖异生和促进糖原合成和储存，从而降低血糖水平。从而更进一步的阐明了胆汁酸可以通过FXR调节体内的糖代谢。

1.小肠胆汁酸- FXR-FGF19途径反馈抑制胆汁酸合成和促进糖代谢

在FXR高度表达的回肠中，胆汁酸能激活FXR从而诱导成纤维细胞生长因子19(FGF19)的产生和分泌。Holt等人的研究发现，FGF19的表达受胆汁酸核受体FXR影响。进食后释放入肠道的胆汁酸增多，从而激活FXR诱导肠道细胞分泌和产生FGF19，通过肠肝循环，FGF19到达肝脏。在肝脏中FGF19通过一个类适配器样的跨膜分子(β-Klotho)激活成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)，而FGFR4有内源性酪氨酸激酶活性，FGFR4的激活可以引起受体酪氨酸激酶信号级联反应，从而刺激cJUN和ERK信号途径，两者会迅速下调胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)基因表达，从而反馈性的抑制胆汁酸的合成。但在FGFR4被激活后肝细胞的具体的信号通路仍不清楚。Fu等人的研究发现，对饮食诱导的肥胖大鼠给予FGF19后，肥胖大鼠的能量消耗增加，体重减轻，胰岛素敏感性得到改善。Potthoff等人报道，FGF15/19可以通过转录因子cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的去磷酸化和失活作用，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(PGC-1α)，从而抑制肝糖原合成。食物消化时，胆囊收缩并释放胆汁酸，然后激活末端回肠粘膜细胞中FXR的活性，末端回肠产生FGF-19并且释放进入门脉循环。在肝脏中，FGF19结合FGFR4，激活细胞内信号通路，从而影响胆汁酸合成和糖合成。但是，胆汁酸是否能增加体内FGF-21的水平仍不清楚。

2.肝脏胆汁酸-FXR-SHP途径反馈抑制胆汁酸合成和抑制糖异生

经过肠肝循环到达肝脏的胆汁酸激活肝脏FXR，FXR诱导小异二聚体伴侣(Small heterodimer partner, SHP)表达，SHP通过抑制肝脏受体类似物1(Liver receptor homolog 1, LRH-1)和肝细胞核因子(Hepatic nuclear factor 4, HNF-4)两个核受体，进而抑制胆汁酸合成关键酶CYP7A1的表达，从而反馈性的调节胆汁酸的从头合成。另外，Yamagata等报道胆汁酸浓度的增加可以通过FXR-SHP途径来抑制糖异生相关基因的表达。胆汁酸浓度增加引起的SHP水平的增加可竞争占据CREB结合蛋白(CBP)与叉头转录因子-1(Fork-head box O1, FoxO1)、肝细胞核因子4(HNF-4)的结合位点，分别抑制葡萄糖-6-磷酸酶(Glucose-6-phosphatase, G6Pase)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(Phosphoenolpyruvate carboxykinase, PEPCK)和果糖1,6-二磷酸酯酶(Fructose-1,6-bisphosphatase , FBPase 1)基因的表达，从而抑制肝脏糖异生。此外，Fabiani等第一次报道了胆汁酸可以通过FXR非依赖途径抑制PEPCK基因表达，从而抑制肝糖异生。有趣的是在体内的研究发现了和在体外相同的结论，Ma等人对野生型老鼠给予胆汁酸喂养5天后发现，PEPCK和G6Pase的mRNA水平下降，与此同时Zhang等人对db/db糖尿病老鼠喂养GW4064(一种法尼酯X受体激动剂)后也发现了PEPCK和G6Pase基因表达的降低。

尽管以前的研究都认为SHP可以抑制肝糖原基因转录过程中核受体的活性，从而抑制糖异生。但是Wang等人通过对SHP-/-和SHP / 老鼠的对比研究提出了相反的观点。在空腹时，SHP / 老鼠肝糖原产生量增加，而非SHP-/-老鼠。并且SHP-/-老鼠体内的PEPCK和G6Pase的mRNA水平下降。这一研究表明，在以激活FXR来调节糖异生的过程中，除FXR-SHP信号途径外，还有其他信号途径来调节肝糖原异生。Renga等人在最新的研究中指出，进食条件下，药理性激活FXR下调PEPCK和G6Pase基因的表达，而在空腹情况下，激活的FXR可上调糖皮质激素受体(glucocorticoid reccptor, GR)的表达，从而促进糖异生作用。这说明，在空腹情况下，通过FXR-GR信号途径来促进肝糖原异生。 （作者：richard117）

注：参考文献请查看原文链接

原文链接：http://www.caisejian.com/special.php?mod=view&articleid=212