介绍
氧化应激是介导脓毒症相关组织损伤的关键病理生理机制之一。1 在缺血再灌注损伤和感染性休克中，作为生物防御机制的一部分，活性氧
(ROS) 和活性氮 (RNS)
的生成增加。2 然而，过度的
ROS 活性可能是有害的，通常由反调节抗氧化机制控制。然而，脓毒症中经常发生的大量 ROS
导致抗氧化防御机制不堪重负。过度的 ROS
活性会导致蛋白质、脂质和核酸的损伤，从而导致内皮损伤、细胞和器官功能障碍。3
ROS： 脓毒症损伤的病理生理机制
不受控制的 ROS
活性导致缺血再灌注损伤和败血症中的内皮功能障碍。这会破坏内皮糖萼和细胞膜，破坏紧密的细胞间连接，导致毛细血管通透性增加。4
内皮一氧化氮 (eNO) 通过其血管扩张作用对维持血管的通畅至关重要。eNO
的血管扩张作用是通过可溶性鸟苷环化酶的激活通过环磷酸鸟苷介导的。5此外，eNO
抑制血小板聚集和活化血小板和白细胞的粘附，从而维持血管通畅。6 无对抗的
ROS 活性导致 eNOS 合成酶的抑制，减少 eNO
的产生，从而丧失其血管扩张作用。内皮血管扩张剂反应的丧失减弱了血管收缩剂的作用。此外，eNO
水平的降低除了引发炎症和凝血外，还会导致白细胞和血小板的粘附。随之而来的是血管扩张引起的低血压、毛细血管渗漏和微循环血流阻塞，导致缺氧恶化。
维生素 C 的氧化还原产物抗坏血酸通过抑制
ROS（包括超氧化物、过氧化氢和过氧亚硝酸盐）的产生来改善内皮细胞的氧化应激。7 抗坏血酸还可以清除高剂量的过氧化物并提高
eNO 的生物利用度。通过刺激 eNOS 产生
eNO，抗坏血酸也可以收紧内皮屏障，从而降低内皮通透性。抗坏血酸还可以抑制细胞凋亡 8 并促进内皮祖细胞的生成。9 抗坏血酸介导的
ROS
抑制可减轻心肌缺血再灌注损伤，从而降低心肌顿抑和心律失常的发生率。10
维生素C在脓毒症中的氧化作用
维生素 C
通过其抗氧化作用可以改善由氧化应激引发的组织损伤。11 临床前研究表明，维生素
C 在逆转脓毒症中观察到的病理生理变化方面具有推定的益处。维生素 C
可以改善对血管加压剂的反应。12 此外，它可以通过减轻血管通透性的增加来增强内皮屏障功能，13 从而增强微血管血流。14 人类无法合成维生素
C，15 并且危重患者的水平通常很低。16 因此，生物学上的合理性表明，在重症脓毒症患者中补充维生素
C 可能是有益的。
脓毒症中的生素 C：临床研究
考虑到其抗氧化作用带来的临床益处的合理性，最近的几项临床试验评估了败血症患者使用不同剂量维生素 C
的临床结果。维生素 C 已作为单一疗法或与硫胺素和氢化可的松联合使用。
大剂量维生素C
LOVIT 研究在加拿大、法国和新西兰的 35 个内外科 ICU
中进行。17 这项研究包括怀疑或证实感染并接受血管加压药支持的患者。在干预组中，每
6 小时静脉注射 50 mg/kg 维生素 C，持续 96 小时，最多 16
剂。对照组接受匹配的安慰剂。根据临床医生的判断给予硫胺素和糖皮质激素。维生素
C 组包括 429 名患者，对照组包括 434 名患者。与对照组相比，维生素 C 组的主要结局是 28
天时死亡或持续性器官功能障碍的复合结果显着更高（44.5% 对 38.5%；风险比：1.21；95% CI，1.04 至 1.40；P
= 0.01)。在次要结局中，复合主要结局的各个组成部分（28
天时的死亡率或持续性器官功能障碍）没有显着差异。各组之间无器官功能障碍的中位天数也没有显着差异。两组在第
1-28 天、6 个月生存期和健康相关生活质量的特定时间间隔的 SOFA
评分也相似。这项研究清楚地表明，在严重脓毒症患者中使用高剂量维生素 C
缺乏有益效果，并可能造成伤害。
脓毒症和ARDS 患者的维生素 C
CITRIS-ALI 试验将 167 名脓毒症和 ARDS 患者随机分配接受静脉注射维生素 C 50 mg/kg/6
小时或安慰剂治疗 96
小时。18 两组的平均修正
SOFA 分数从基线到 96 小时的变化相似。在 168 小时时，C
反应蛋白和血栓调节蛋白水平也相似。在未对多重比较进行调整的探索性分析中，维生素 C 组的 28
天死亡率显着降低（29.8% 对 46.3%；p =
0.03）。
维生素 C
作为联合疗法的一部分
Marik等人。进行了一项基于电子健康记录的回顾性前后研究，以评估使用包括维生素
C、硫胺素和氢化可的松在内的鸡尾酒治疗感染性休克患者的疗效。19 在
7 个月期间，对严重脓毒症或脓毒性休克且PCT水平 ≥2 ng/ml 的患者给予维生素 C 1.5 g/小时、氢化可的松 50
mg/6 小时和硫胺素 200 mg/12 小时。给予血管加压药以达到 65 mm Hg
的平均动脉压目标。对照组包括在干预前 7
个月内连续入院的严重脓毒症或感染性休克患者。在控制期间，没有患者接受硫胺素或维生素 C
作为治疗的一部分。每组包括 47 名患者。治疗组的住院死亡率显着降低（8.5%
vs. 40.4%，P <0.001）。在倾向调整分析中，维生素 C
混合物死亡率的优势比为 0.13（95% CI，0.04-0.48；P =
0.002）。干预组的血管加压药支持的平均持续时间也显着缩短（18.3 与 54.9 小时，P =
0.001）。这项观察性研究表明，在感染性休克患者中联合使用维生素
C、硫胺素和氢化可的松可能有益；作者建议进行进一步的对照试验，以确认他们的研究结果。
在 Marik
等人的研究背景下， VITAMINS试验评估了包括维生素
C、硫胺素和氢化可的松在内的鸡尾酒对感染性休克患者的作用。20 入选标准包括初步诊断为感染性休克，SOFA
评分急剧增加至少 2 分，乳酸水平 >2 mmol/l，以及在入组前至少 2
小时需要血管加压药支持。将静脉注射维生素 C 1.5 g/6 小时、氢化可的松 50 mg/6 小时和硫胺素
200 mg/12 小时的组合与单独接受氢化可的松 50 mg/6 小时的对照组进行比较。这项多中心 RCT
在澳大利亚、新西兰和巴西的 10 个 ICU 中进行。在初步分析中，107
名患者被纳入干预组；104 人被纳入控制组。
主要结果，直到第 7
天的存活时间和无血管加压药的持续时间在两组之间没有显着差异[干预组：122.1（76.3-145.4
小时）与对照组：124.6（82.1-147.0 小时，P = 0.83） )]。在次要结局中，各组之间的
28 天、90 天、ICU
或住院死亡率无显着差异。两组之间无血管加压药天数、无机械通气天数和无肾置换天数的持续时间也相似。两组的
SOFA 均在第 3
天下降；干预组的下降幅度略大。这项研究表明，与单独使用氢化可的松相比，维生素
C、硫胺素和氢化可的松的组合不会导致感染性休克的更快消退。
在 VICTAS 试验中，对败血症患者的维生素 C
鸡尾酒进行了评估。21 包括因疑似感染而出现心血管或呼吸功能障碍的患者。在干预组中，患者接受静脉注射维生素
C 1.5 克、硫胺素 100 毫克和氢化可的松 50 毫克，每 6 小时一次，最长 96
小时。治疗在随机分组后 4
小时内开始。在对照组中给予匹配的安慰剂。该试验旨在纳入多达 2000
名患者；然而，由于缺乏持续的资金，它在招募了 501
名患者后过早地停止了。干预组在主要分析中包括 252 名患者，在对照组中包括 249
名患者。主要结果，随机分组后前 30 天内无呼吸机和血管加压药的天数在组间没有显着差异[干预：25
天（0-29 天）与对照组：26 天（0-28 天），p =
0.85]。干预组和对照组之间的 30 天死亡率也相似（22% 对
24%）。这项研究虽然提前终止，但并未发现在患有呼吸或心血管功能障碍的脓毒症患者中使用维生素 C
鸡尾酒的临床结果有任何差异。
韩国多中心 ATESS RCT
的结果相似。22 感染性休克患者随机接受静脉注射维生素
C 50 mg/kg（最大剂量为 6 g/天）和硫胺素 200 mg，每 12 小时一次，持续 48
小时或安慰剂。入组的111例患者中，干预组53例，对照组58例。需要大剂量去甲肾上腺素的患者给予加压素输注和氢化可的松
200 mg/天。主要结果是 Δ SOFA，即基线和 72 小时 SOFA
评分之间的差异。干预组和对照组在 72 小时时的 Δ SOFA 没有显着差异 [3, (- 1 to 5)
vs. 3, (0-4), P = 0.96]。两组之间的预定义次要结局，包括 7 天、28 天、90
天、住院和 ICU 死亡率也相似。震荡逆转的发生也类似。
败血症中维生素 C
的荟萃分析
阿加瓦尔等人。对 RCT 进行了荟萃分析，评估了维生素 C
作为单一疗法或联合疗法对住院严重感染患者的影响。23 作者确定了
41 项 RCT，包括 4915 名符合纳入条件的患者。低质量证据表明，维生素 C 可降低住院、30
天和早期死亡率。然而，在仅包括已发表的低偏倚风险盲法试验的敏感性分析中，维生素 C
的影响并不显着。所有评估 90 天死亡率的试验均处于低偏倚风险，并显示服用维生素 C
后死亡率较高。没有证据表明在与联合干预（单一疗法与联合疗法）、给药剂量或感染类型相关的患者亚组中获益。总体而言，在这项荟萃分析中没有证据表明生存率有所提高。
关键点
-
维生素 C
唤起强大的抗氧化机制，并可能减轻氧化应激对败血症的影响
-
除了通过增加 eNO 的合成来增强对血管加压剂的反应外，维生素 C
还可以增强内皮屏障功能并降低血管通透性
-
临床前研究表明维生素 C 在逆转脓毒症中观察到的病理生理变化方面具有推定的益处；这导致了几项临床试验，探索了维生素
C 单独给药或与硫胺素和氢化可的松联合给药对脓毒症患者可能的临床益处
-
Marik 等人的一项早期观察性研究。揭示了服用维生素
C、硫胺素和氢化可的松混合物的感染性休克患者的住院死亡率降低和血管加压药支持持续时间更短
-
随后，几项 RCT 评估了单独或联合使用维生素 C
对脓毒症患者的益处；然而，没有观察到临床益处的证据
-
LOVIT 研究是迄今为止最大的 RCT
-
根据现有证据，没有建议单独或联合使用维生素 C
治疗对严重脓毒症和感染性休克患者有益
VitaminCinsepsis:endofthedebate?
介绍
氧化应激是介导脓毒症相关组织损伤的关键病理生理机制之一。1 在缺血再灌注损伤和感染性休克中，作为生物防御机制的一部分，活性氧 (ROS) 和活性氮 (RNS) 的生成增加。2 然而，过度的 ROS 活性可能是有害的，通常由反调节抗氧化机制控制。然而，脓毒症中经常发生的大量 ROS 导致抗氧化防御机制不堪重负。过度的 ROS 活性会导致蛋白质、脂质和核酸的损伤，从而导致内皮损伤、细胞和器官功能障碍。3
ROS： 脓毒症损伤的病理生理机制
不受控制的 ROS 活性导致缺血再灌注损伤和败血症中的内皮功能障碍。这会破坏内皮糖萼和细胞膜，破坏紧密的细胞间连接，导致毛细血管通透性增加。4
内皮一氧化氮 (eNO) 通过其血管扩张作用对维持血管的通畅至关重要。eNO 的血管扩张作用是通过可溶性鸟苷环化酶的激活通过环磷酸鸟苷介导的。5此外，eNO 抑制血小板聚集和活化血小板和白细胞的粘附，从而维持血管通畅。6 无对抗的 ROS 活性导致 eNOS 合成酶的抑制，减少 eNO 的产生，从而丧失其血管扩张作用。内皮血管扩张剂反应的丧失减弱了血管收缩剂的作用。此外，eNO 水平的降低除了引发炎症和凝血外，还会导致白细胞和血小板的粘附。随之而来的是血管扩张引起的低血压、毛细血管渗漏和微循环血流阻塞，导致缺氧恶化。
维生素 C 的氧化还原产物抗坏血酸通过抑制 ROS（包括超氧化物、过氧化氢和过氧亚硝酸盐）的产生来改善内皮细胞的氧化应激。7 抗坏血酸还可以清除高剂量的过氧化物并提高 eNO 的生物利用度。通过刺激 eNOS 产生 eNO，抗坏血酸也可以收紧内皮屏障，从而降低内皮通透性。抗坏血酸还可以抑制细胞凋亡 8 并促进内皮祖细胞的生成。9 抗坏血酸介导的 ROS 抑制可减轻心肌缺血再灌注损伤，从而降低心肌顿抑和心律失常的发生率。10
维生素C在脓毒症中的氧化作用
维生素 C 通过其抗氧化作用可以改善由氧化应激引发的组织损伤。11 临床前研究表明，维生素 C 在逆转脓毒症中观察到的病理生理变化方面具有推定的益处。维生素 C 可以改善对血管加压剂的反应。12 此外，它可以通过减轻血管通透性的增加来增强内皮屏障功能，13 从而增强微血管血流。14 人类无法合成维生素 C，15 并且危重患者的水平通常很低。16 因此，生物学上的合理性表明，在重症脓毒症患者中补充维生素 C 可能是有益的。
脓毒症中的生素 C：临床研究
考虑到其抗氧化作用带来的临床益处的合理性，最近的几项临床试验评估了败血症患者使用不同剂量维生素 C 的临床结果。维生素 C 已作为单一疗法或与硫胺素和氢化可的松联合使用。
大剂量维生素C
LOVIT 研究在加拿大、法国和新西兰的 35 个内外科 ICU 中进行。17 这项研究包括怀疑或证实感染并接受血管加压药支持的患者。在干预组中，每 6 小时静脉注射 50 mg/kg 维生素 C，持续 96 小时，最多 16 剂。对照组接受匹配的安慰剂。根据临床医生的判断给予硫胺素和糖皮质激素。维生素 C 组包括 429 名患者，对照组包括 434 名患者。与对照组相比，维生素 C 组的主要结局是 28 天时死亡或持续性器官功能障碍的复合结果显着更高（44.5% 对 38.5%；风险比：1.21；95% CI，1.04 至 1.40；P = 0.01)。在次要结局中，复合主要结局的各个组成部分（28 天时的死亡率或持续性器官功能障碍）没有显着差异。各组之间无器官功能障碍的中位天数也没有显着差异。两组在第 1-28 天、6 个月生存期和健康相关生活质量的特定时间间隔的 SOFA 评分也相似。这项研究清楚地表明，在严重脓毒症患者中使用高剂量维生素 C 缺乏有益效果，并可能造成伤害。
脓毒症和ARDS 患者的维生素 C
CITRIS-ALI 试验将 167 名脓毒症和 ARDS 患者随机分配接受静脉注射维生素 C 50 mg/kg/6 小时或安慰剂治疗 96 小时。18 两组的平均修正 SOFA 分数从基线到 96 小时的变化相似。在 168 小时时，C 反应蛋白和血栓调节蛋白水平也相似。在未对多重比较进行调整的探索性分析中，维生素 C 组的 28 天死亡率显着降低（29.8% 对 46.3%；p = 0.03）。
维生素 C 作为联合疗法的一部分
Marik等人。进行了一项基于电子健康记录的回顾性前后研究，以评估使用包括维生素 C、硫胺素和氢化可的松在内的鸡尾酒治疗感染性休克患者的疗效。19 在 7 个月期间，对严重脓毒症或脓毒性休克且PCT水平 ≥2 ng/ml 的患者给予维生素 C 1.5 g/小时、氢化可的松 50 mg/6 小时和硫胺素 200 mg/12 小时。给予血管加压药以达到 65 mm Hg 的平均动脉压目标。对照组包括在干预前 7 个月内连续入院的严重脓毒症或感染性休克患者。在控制期间，没有患者接受硫胺素或维生素 C 作为治疗的一部分。每组包括 47 名患者。治疗组的住院死亡率显着降低（8.5% vs. 40.4%，P <0.001）。在倾向调整分析中，维生素 C 混合物死亡率的优势比为 0.13（95% CI，0.04-0.48；P = 0.002）。干预组的血管加压药支持的平均持续时间也显着缩短（18.3 与 54.9 小时，P = 0.001）。这项观察性研究表明，在感染性休克患者中联合使用维生素 C、硫胺素和氢化可的松可能有益；作者建议进行进一步的对照试验，以确认他们的研究结果。
在 Marik 等人的研究背景下， VITAMINS试验评估了包括维生素 C、硫胺素和氢化可的松在内的鸡尾酒对感染性休克患者的作用。20 入选标准包括初步诊断为感染性休克，SOFA 评分急剧增加至少 2 分，乳酸水平 >2 mmol/l，以及在入组前至少 2 小时需要血管加压药支持。将静脉注射维生素 C 1.5 g/6 小时、氢化可的松 50 mg/6 小时和硫胺素 200 mg/12 小时的组合与单独接受氢化可的松 50 mg/6 小时的对照组进行比较。这项多中心 RCT 在澳大利亚、新西兰和巴西的 10 个 ICU 中进行。在初步分析中，107 名患者被纳入干预组；104 人被纳入控制组。
主要结果，直到第 7 天的存活时间和无血管加压药的持续时间在两组之间没有显着差异[干预组：122.1（76.3-145.4 小时）与对照组：124.6（82.1-147.0 小时，P = 0.83） )]。在次要结局中，各组之间的 28 天、90 天、ICU 或住院死亡率无显着差异。两组之间无血管加压药天数、无机械通气天数和无肾置换天数的持续时间也相似。两组的 SOFA 均在第 3 天下降；干预组的下降幅度略大。这项研究表明，与单独使用氢化可的松相比，维生素 C、硫胺素和氢化可的松的组合不会导致感染性休克的更快消退。
在 VICTAS 试验中，对败血症患者的维生素 C 鸡尾酒进行了评估。21 包括因疑似感染而出现心血管或呼吸功能障碍的患者。在干预组中，患者接受静脉注射维生素 C 1.5 克、硫胺素 100 毫克和氢化可的松 50 毫克，每 6 小时一次，最长 96 小时。治疗在随机分组后 4 小时内开始。在对照组中给予匹配的安慰剂。该试验旨在纳入多达 2000 名患者；然而，由于缺乏持续的资金，它在招募了 501 名患者后过早地停止了。干预组在主要分析中包括 252 名患者，在对照组中包括 249 名患者。主要结果，随机分组后前 30 天内无呼吸机和血管加压药的天数在组间没有显着差异[干预：25 天（0-29 天）与对照组：26 天（0-28 天），p = 0.85]。干预组和对照组之间的 30 天死亡率也相似（22% 对 24%）。这项研究虽然提前终止，但并未发现在患有呼吸或心血管功能障碍的脓毒症患者中使用维生素 C 鸡尾酒的临床结果有任何差异。
韩国多中心 ATESS RCT 的结果相似。22 感染性休克患者随机接受静脉注射维生素 C 50 mg/kg（最大剂量为 6 g/天）和硫胺素 200 mg，每 12 小时一次，持续 48 小时或安慰剂。入组的111例患者中，干预组53例，对照组58例。需要大剂量去甲肾上腺素的患者给予加压素输注和氢化可的松 200 mg/天。主要结果是 Δ SOFA，即基线和 72 小时 SOFA 评分之间的差异。干预组和对照组在 72 小时时的 Δ SOFA 没有显着差异 [3, (- 1 to 5) vs. 3, (0-4), P = 0.96]。两组之间的预定义次要结局，包括 7 天、28 天、90 天、住院和 ICU 死亡率也相似。震荡逆转的发生也类似。
败血症中维生素 C 的荟萃分析
阿加瓦尔等人。对 RCT 进行了荟萃分析，评估了维生素 C 作为单一疗法或联合疗法对住院严重感染患者的影响。23 作者确定了 41 项 RCT，包括 4915 名符合纳入条件的患者。低质量证据表明，维生素 C 可降低住院、30 天和早期死亡率。然而，在仅包括已发表的低偏倚风险盲法试验的敏感性分析中，维生素 C 的影响并不显着。所有评估 90 天死亡率的试验均处于低偏倚风险，并显示服用维生素 C 后死亡率较高。没有证据表明在与联合干预（单一疗法与联合疗法）、给药剂量或感染类型相关的患者亚组中获益。总体而言，在这项荟萃分析中没有证据表明生存率有所提高。
关键点
由过量 ROS 产生引起的氧化应激可能是脓毒症引起的器官功能障碍的关键触发因素
维生素 C 唤起强大的抗氧化机制，并可能减轻氧化应激对败血症的影响
除了通过增加 eNO 的合成来增强对血管加压剂的反应外，维生素 C 还可以增强内皮屏障功能并降低血管通透性
临床前研究表明维生素 C 在逆转脓毒症中观察到的病理生理变化方面具有推定的益处；这导致了几项临床试验，探索了维生素 C 单独给药或与硫胺素和氢化可的松联合给药对脓毒症患者可能的临床益处
Marik 等人的一项早期观察性研究。揭示了服用维生素 C、硫胺素和氢化可的松混合物的感染性休克患者的住院死亡率降低和血管加压药支持持续时间更短
随后，几项 RCT 评估了单独或联合使用维生素 C 对脓毒症患者的益处；然而，没有观察到临床益处的证据
LOVIT 研究是迄今为止最大的 RCT
根据现有证据，没有建议单独或联合使用维生素 C 治疗对严重脓毒症和感染性休克患者有益