早年毕业于清华大学的施一公教授自回国之后就引起了各方关注，虽然经历了不少舆论争议，但他在学术上依然走出了自己的一条道路，回国后这5年里，施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了12篇论文，高水平成果产出的频率，比他在国外时还要高。同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。

细胞的死亡机制一直是生物医学研究的核心热点之一，目前公认的主要细胞死亡类型有三种，第一种是“坏死”，第二种是“凋亡”，第三种是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白质，是一个细胞自我调控的主动过程，因此也被称为“程序性死亡”。

其中细胞坏死（Necroptosis）最初被认为是一类因病理而产生的被动死亡，这些细胞的膜通透性增高，致使细胞肿胀，细胞器变形或肿大，最后细胞破裂。因此被认为是无序的过程，无从进行调控，但是RIP1和RIP3调控研究改变了这种误解，在2005年，这种与死亡受体配基相关的程序性坏死被命名为“necroptosis”。

此前施一共研究组解析了一种关键的细胞坏死相关激酶：RIP1如何受到其抑制剂抑制作用，提供了结构基础，并且也为研发以结构为基础的新型药物提出了新思路。

在这篇文章中，研究人员聚焦于另外一种酶RIP3，这是细胞坏死进程中的一种关键上游激酶，关于其识别和调控假激酶（pseudokinase）MLKL的分子机制，科学家们一直以来了解的都不多。

为此研究人员展开了深入探索，报道了小鼠RIP3激酶结构域， MLKL激酶样结构域，以及两者之间形成的二元复合物的晶体结构。从中研究人员发现，RIP3和MLKL都具有典型的激酶折叠，活性构象中存在自由的RIP3，而MLKL-RIP3的结合会通过AMP-PNP形成非活性构象，得以稳定。在RIP3-MLKL复合体中，RIP3会发生αC螺旋和活性环的显著构象改变，而MLKL相应结构元件也会发生变化。

研究人员还发现，RIP3介导的MLKL的磷酸化，是一种重要的下游信号，对于RIP3和MLKL之间形成稳定的复合物结构也是必不可少的。

这些研究成果为搭建RIP3介导的细胞坏死信号途径框架提出了新分子机制，将有助于从结构生物学方面了解RIP3细胞坏死作用机制。

    另外一篇文章中，这一研究组通过解析CED-4凋亡小体与CED-3片段复合体的晶体结构，结合大量生物化学分析首次鉴定并证实了CED-4与CED-3相互作用的界面，发现CED-3通过L2’ loop上的一段疏水氨基酸与CED-4碗状八聚体内部的疏水空腔结合。

这一实验证据改变了该领域此前一直认为的Caspase与其激活蛋白仅仅通过各自N端CARD结构域结合这一固有观念。后续一系列生物化学研究证实CED-3-CED-4形成的稳定复合体可以激活CED-3并提高其酶切活性，进而执行下游凋亡活动。CED-3激活机制的研究为人类caspase家族蛋白激活机制提供了重要线索。

细胞凋亡（程序性细胞死亡）与人的生长、发育、衰老以及死亡息息相关。临床数据表明细胞凋亡的异常会导致严重病变，比如癌症、老年痴呆症等等。因此揭示细胞凋亡的分子机理不仅可以加深我们对这一基本生命过程的了解，还可以对 开发新型抗癌、预防老年痴呆的药物提供重要线索。

细胞凋亡从线虫到人类都高度保守，当细胞接收到凋亡信号后，通过一系列精细调控和传递后，下游的凋亡执行者caspase家族蛋白（CED-3是其中一员）被激活从而诱导凋亡的发生。

施一公教授领导的实验室十五年来一直致力于对细胞凋亡调控机理的研究。但是这条通路上caspase蛋白被激活的具体机制至今仍不清晰。2010年施一公实验室解析了CED-4细胞凋亡小体八聚体的晶体结构，是对CED-4介导的CED-3激活机制研究的重要突破。

（摘自：生物通 张迪  2013年10月14日）

二、施一公院士Nature发布突破性成果：首次获得了完整人类γ-分泌酶（γ-secretase）的原子结构

　　清华大学的施一公（Yigong Shi）教授，剑桥生物医学院的Sjors H. W. Scheres及白晓晨（Xiao-chen Bai）博士是这篇论文的共同通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。2013年当选为中科院院士。

　　阿尔茨海默症患者表现为认知和记忆能力受损，大脑功能逐渐丧失直至死亡。我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。导致阿尔茨海默氏症的重要病原之一是β- 淀粉样蛋白斑（Aβ）在患者大脑中积累。

　　近年来由于与阿尔茨海默氏症发病密切相关γ-分泌酶受到广泛的关注。γ-分泌酶相当于人体的“垃圾粉碎机”，主要作用是切割细胞膜上的一些废物蛋白，把它们分解成小的片段，让人体再吸收、利用。γ-分泌酶由四个亚基构成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。其中起重要作用的是PS1活性亚基。当它发生异常时，γ-分泌酶在切割蛋白时就会产生过量的Aβ42肽段。这些堆积在一起的Aβ42肽段，会形成淀粉样的沉淀，引起脑细胞凋亡，让人失去记忆。

　　施一公教授近十年的研究重心逐渐转移到揭示阿尔兹海默症的发病机理，其中一个主要环节是解析γ-分泌酶的结构。他领导的研究组近年来在该领域取得一系列重要突破，多篇研究论文发表在Nature、PNAS杂志上。

　　在这篇Nature文章中，研究人员报告称他们采用单颗粒冷冻电子显微镜获得了分辨率为3.4埃（Å）的人类γ-分泌酶原子结构,由此可以显影γ-分泌酶所有4个组成元件的原子结构，确定γ-分泌酶组装背后特异的互作。研究人员通过对101个阿尔茨海默氏症相关错义突变进行分析，发现它们主要影响了PS1上的两个热点区域中的35个氨基酸，这两个热点区域分别为跨膜区TM2-5以及TM6-9。他们对于其中一些突变体进行了生化性质的研究，发现这些突变会影响γ-分泌酶对于底物APP的酶切活性，然而对切割活性的影响却有所不同，因此对于已有的阿尔兹海默症的发病机理提出了一些新的探讨。

　　新研究为更深入地了解γ-分泌酶的功能机制奠定了分子基础，对于开发出预防及治疗阿尔茨海默氏症的新型γ-分泌酶抑制剂具有重要的意义。

（摘自：搜狐  2015年8月9日）

三、清华大学施一公团队取得“诺奖级”成果

　　《北京晚报》原标题：三名“85后”成为共同第一作者

今天上午，施一公教授向媒体介绍了其团队最新研究成果。

　　剪接体曾被认为是细胞内最后一个等待被解析的超大复合体。21日，清华大学生命科学学院施一公教授研究组在《科学》周刊同时在线发表的两篇研究长文，在世界上首次捕获了真核细胞剪接体复合物的高分辨率空间三维结构，阐述了剪接体对前体信使RNA执行剪接的基本工作机理。该成果的完成不仅初步解答了基础生命科学领域长期以来一直备受关注的核心问题，也为进一步揭示与剪接体相关疾病的发病机理提供了坚实的基础。今天上午，施一公对媒体发布了其研究成果。

　　这两天，施一公一直很兴奋，他还是第一次因为自己的某项科研成果如此兴奋。其实就在两个多月前，施一公刚刚经历过同样的兴奋，那是这项研究的最后冲刺阶段，他带领着三个学生每天“玩命写论文”。“我第一次写文章写到晚上睡不着。”施一公说。

　　跟着施一公一起“玩命写论文”的还有3位学生，就是这两篇文章的共同第一作者——清华大学生命学院闫创业博士，医学院博士研究生杭婧、万蕊雪。3人中，年龄最大的闫创业今年30岁，而杭婧和万蕊雪则分别是26岁和25岁。正是这3位“85后”的年轻人，在施一公这位“65后”老师的带领下，实现了生命科学基础原理研究领域的一个重大突破。“三位学生作出了重要的贡献，我主要的作用就是领导团队讨论问题，学生有时候开玩笑说我就是个打酱油的。”施一公谦虚地表示。

　　据了解，细胞是生物体的基本组成单位，基因表达是所有细胞最基础也是最核心的生命活动。在所有真核细胞中，基因表达分为三步进行，分别由RNA聚合酶、剪接体和核糖体执行。其中，RNA聚合酶的结构解析获得2006年的诺贝尔化学奖，核糖体的结构解析获得2009年的诺贝尔化学奖，剪接体结构解析的难度被普遍认为高于RNA聚合酶和核糖体。著名癌症生物学家、美国杜克大学药理学院讲席教授王小凡表示，他个人相信，施一公取得的这项成就将得到诺贝尔奖委员会的认真考虑。

（摘自：大河网 2015年8月23日）

更多施一公的成果可以参见：http://www.bioon.com/tm/Omics/614381.shtml