本文由Vincent B Young原创，江舜尧编译

原文题目：The role of the microbiome in human health and disease: an introduction for clinicians

7 微生物组研究的概念框架

人类微生物组项目的最初活动以及十年前开始的其他工作都集中在建立这么一个标准，即人类体内及体表正常的微生物群落是什么样的。人们希望通过定义什么是正常的微生物群，可以辨别出这种正常与疾病状态之间的差异。

这些初步的研究发现，在没有明显临床疾病的人群中发现的微生物群有很大的变化。这在一定程度上可能是这些最初研究所用的方法的产物。大部分的工作都使用核酸测序，重点是16S基因序列分析，以及有限的宏基因组分析。这些研究中所遇到的变化反映了我们对微生物群落结构与功能之间的关系的理解。很明显，由16S分析而来的多个微生物群落具有类似的功能。

除了定义微生物群的正常状态外，其他研究也在寻找微生物组的结构及功能与疾病状态之间的联系。持续至今的最初的工作，一直在寻求微生物群与健康及疾病之间的联系。大多数关于微生物群落的结构的研究是通过基于16S分析来完成的。重要的是，大部分的工作都是关注关联性而非因果关系。下面将更详细地讨论肠道菌群在炎症性肠病(IBD)的发病机制中所扮演的角色。早期的研究对患者和正常人进行了横向比较。IBD患者和正常对照两组人群的微生物群存在差异，但不清楚这是疾病出现的因还是果。随后的研究试图在最初确认疾病时建立联系，但这些研究仍不能直接进行调查。

最近，有研究表明，在出现明显的疾病之前，微生物群的特征是很明显的。两项研究招募了患某种特定疾病的高危人群(IBD和I型糖尿病)，并对他们的微生物群进行了纵向跟踪，并将后来患病与否的志愿者的微生物群进行了比较。其他研究也观察了特定治疗对特定疾病的微生物群的影响，再次尝试研究微生物群在疾病的发病机理中所起作用。

最后，对于有足够的动物模型的疾病，已经尝试对潜在的因果关系进行研究。在这里，笔者将简单介绍一些关于微生物组与健康及疾病之间的联系的研究策略的例子。这些例子并不是全面的，而是为读者提供一个概念性的框架来理解和评估他们在未来所遇到的研究。

8 与微生物组相关的疾病

8.1 传染病

因为微生物组的研究与微生物学有关，所以从讨论传染性疾病开始是合适的。在艰难梭菌感染中，正常微生物群的破坏在发病机理中起着关键的作用。长期以来，抗生素给药与艰难梭菌感染的发展之间的联系一直受到重视，最近的工作已经开始研究这种联系的机制。特别是，在原籍微生物群编码的微生物功能方面人们已经做了很多工作，这些微生物群能抵抗艰难梭菌的定殖。

肠道菌群在胆汁盐和胆酸代谢中扮演的角色。当共轭胆汁盐被肝脏分泌到胃肠道中，能进行去共轭和转化(如脱羟基)反应的微生物将这些化合物转化为非共轭的初级和次级胆汁酸。其中一些分子促进艰难梭菌孢子的萌发，而另一些则抑制其繁殖体的生长。这种对分子机制的理解催生了对新疗法的探索。例如，由于艰难梭菌感染的发病机制（特别是复发性感染）与正常的微生物多样性和功能的丧失有关，所以，包括粪便微生物群移植在内的微生物组替代疗法成为一个活跃的领域。

肠道菌群还能影响其他几种感染和炎症的条件。在接受同种异体干细胞移植的患者中，微生物菌群与发生菌血症的风险有关。败血症和急性呼吸窘迫综合症患者的肺都有丰富的胃肠道微生物，这似乎是肺炎症反应的原因。最后，肠道菌群的组成可能在影响手术肠道愈合的过程中起着关键作用。这些观察结果对治疗有指导意义，可能对诊断和预后也有潜在的指导意义。

8.2 炎症性肠病（IBD）

不同于微生物在感染性疾病中的相互作用，微生物群可以干扰一种典型的微生物病原体。在IBD和溃疡性结肠炎中，没有任何经典的病原体被明确的识别出来。在这种情况下，肠道菌群本身就被认为是致病的，而且在预先处理的宿主中，促进了失调的炎症反应的发展，这些炎症反应的特征就是这些疾病。多项研究表明，有和没有患IBD的人群的肠道微生物群有差异。

为了研究疾病和发生了改变的微生物群落之间的关系，人们大规模地利用不依赖于培养的技术来研究肠道微生物群，而对IBD的研究是这些疾病研究的先例之一。早期的研究使用了基于16S基因的测序方法和荧光原位杂交，表明疾病患者的微生物群落结构与对照组的不同。尽管存在很强的关联性，但因为情况复杂，人们很难确定其中的因果关系。最近的一些研究试图通过在疾病之初检查病人来解决因果关系。大量的IBD小鼠模型的可用性已经促进了多项研究的开展，这些研究试图发现微生物群对IBD的发病的影响的潜在机制。

对IBD的遗传易感性的研究强调了宿主免疫的重要性和该病的发病机理。尤其重要的是，跟微生物相关的宿主遗传变异与患IBD的风险增加有关。因此，IBD确实是一种与微生物组有关的疾病，因为宿主和微生物，以及通过它们的相互作用而产生的环境，在这种情况下都发生了改变。

8.3 肥胖和代谢性疾病

肠道内的微生物群和宿主之间的复杂代谢相互作用，促使人们对某些代谢条件下（如肥胖和糖尿病）的微生物组的潜在作用进行研究。大约10年前，具有里程碑意义的研究表明，在人类和老鼠的疾病模型中，肥胖与肠道微生物群之间存在着联系。通过在一项研究微生物群和肥胖的作用的工作中使用瘦素缺失的动物，在诸如肥胖等条件下复杂的发病机制中宿主因素和微生物因素之间的密切联系变得更加显著。尽管有这些研究，对这种关系下的确切机制的全面理解仍是很困难的。此外，最近一项对多项研究结果的meta分析表明，微生物群和肥胖之间的直接联系可能比之前认为的要弱。

暂且不论影响的大小，但很明显，微生物群可以影响肠道对营养物质的处理。微生物生产的代谢产物（如短链脂肪酸和胆汁酸）可以影响重要的代谢调节肽的表达，如胰高血糖素样肽1和肽YY。最近的研究已经开始揭示出一些微生物群能够影响宿主能量代谢的机制。其他的研究表明，调节宿主饮食对肠道菌群有影响。建立一个复杂的系统，通过该系统微生物组内的内有和外部的联系可以改变宿主的新陈代谢。一项有趣的研究引起了人们的广泛关注，那就是对微生物的无意改变（如抗生素给药）如何破坏正常的微生物群平衡并导致代谢综合症和肥胖症的发展。

最近的工作已经研究了微生物的代谢对其他器官系统的影响。一个重要的例子是研究了氧化三甲胺（TMAO）代谢的作用。该物种被用来预测心血管疾病的发病风险。膳食胆碱被肠道微生物群代谢，从而产生氧化三甲胺并调节微生物群，然后增加脉粥样硬化的风险。这项工作提供了一种潜在的机制，通过这种机制，可以解释某些饮食习惯与特定健康状况（如心血管疾病）之间的联系。

8.4 肺部疾病

最近，对微生物群落的研究促使人们对以前被认为是没有微生物的地方重新进行检测，如下呼吸道。尽管以前肺被认为是无菌的，但是使用不依赖于培养的方法的研究表明，肺部有生物量较低而且相对多样化的微生物定殖。早期的研究对健康肺部中这一小群微生物的重要性提出了质疑，但最近的研究表明，即使在健康人身上，肺微生物群的构成也能决定肺基本的炎症状态。

此外，很明显，微生物群落在呼吸道的特定疾病状态中存在，在生物学上也很重要。人们早就知道，许多囊性纤维化的病人受长期被致病的微生物所感染，但最近，研究人员在这些病人的肺中发现包含一个比以前人们所认识到的更加多样化的微生物群落。这一发现对于肺病和囊性纤维化的发病机理的重要性仍有待进一步确定，但我们可以合理地假设，在这种环境下微生物相互作用可能与胃肠道内的相互作用同等重要。例如，在这些病人的肺中发现的细菌可能可以对囊性纤维化患者肺内多余的粘液进行降解，这可能支撑在这种环境中见到的典型病原体的生长。

人们正在开展重要的工作以研究微生物群落在肺病的发病机理中的作用，如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。许多早期的研究都显示出关联性而非因果关系，但最近的工作是研究肺微生物群可能如何驱动炎症反应，这是慢性阻塞性肺病的发病机制的核心。进一步的研究很可能提供一个更清晰的证据，以表明改变了的微生物群落在这些肺部疾病中的因果作用。

在上呼吸道，研究人员对急性和慢性鼻窦炎的多种微生物互作进行了研究。与下呼吸道一样，研究人员研究了病原菌和其他微生物在调节其宿主生理方面的作用。发现了一些特殊的微生物在鼻窦炎患者中富集。在一项研究中，有鼻窦炎的人体内的Corynebacterium tuberculostearicum的丰度增加，而这种菌之前并没有被认为是一种潜在的病原体。通过将这种微生物接种到鼻窦炎小鼠模型中，证明了它的致病性。对有和没有鼻窦炎的人的上呼吸道的原籍微生物群进行进一步的检查，发现，有其他的原籍鼻窦微生物群落的成员通过这种微生物来调节对微生物定殖的抵抗。

其他的细菌已经被证明可以改变鼻窦内的局部免疫反应，而这与定殖的微生物群的变化有关。与肠道内病原菌和微生物群之间的相互作用类似，上呼吸道微生物群的状态可能与病毒及细菌上呼吸道感染的易感性有关。此外，由鼻病毒引起的急性上呼吸道感染可以会改变微生物群，有人认为这可能导致呼吸道其他部位感染的易感性提高，如中耳炎和肺炎。